Drug resistance in chronic lymphocytic leukaemia (Kroonisen lymfaattisen leukemian lääkeresistenssi)

Väitöskirjan otsikkona on Drug resistance in chronic lymphocytic leukaemia (Kroonisen lymfaattisen leukemian lääkeresistenssi).

Vastaväittäjänä on professori Kimmo Porkka (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Terho Lehtimäki.

                                                ***

Ilkka Kivekäs on syntynyt Lempäälässä ja hän on suorittanut lääketieteen lisensiaatin tutkinnon Tampereen yliopistossa. Nykyisin toimii erikoislääkärinä Tampereen yliopistollisessa sairaalassa.

Kivekkään väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1602, Tampere University Press, Tampere 2011. ISBN 978-951-44-8397-4, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1060, Tampereen yliopisto 2011. ISBN 978-951-44-8398-1, ISSN 1456-954X.
http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tiedekirjakauppa TAJU, PL 617, 33014 Tampereen yliopisto, puh. 040 190 9800, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Ilkka Kivekäs, ilkka.kivekas@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on länsimaiden yleisin leukemia, Suomessa uusia tapauksia ilmaantuu noin 200 vuodessa. Se on yleensä hitaasti etenevä tauti ja taudin kulkua voidaan ennustaa kliinisten löydösten ja leukemiasolujen pintaproteiinien, kromosomimuutosten, immunologisen kypsyyden ja solunsisäisten proteiinien avulla.

Hoidot solusalpaajilla aloitetaan tyypillisesti vasta seurannan jälkeen, jos tauti muuttuu nopeasti eteneväksi tai aiheuttaa yleisoireita. Lääkeresistenssi muodostuu yleensä hoidon suurimmaksi ongelmaksi ja usein ilmenee monilääkeresistenssiä. Lääke- ja säderesistenssiä on tutkittu runsaasti, mutta kliinisesti merkittäviä tuloksia niin ennustetekijöistä kuin mekanismeista on vähän.

Tässä väitöstyössä arvioitiin KLL-solujen monilääkeresistenssiä ja aiemman lääkehoidon, solujen pintaproteiinien, immunologisen kypsymisen ja solukuolemaan liittyvien geenien ilmenemisen merkitystä lääkeresistenssin ennustajina KLL:ssa. Solut altistettiin yhdeksälle lääkeaineelle ja kahdelle eri säteilylajille ja näistä altistuksista määritettiin annospitoisuudet, joilla saavutetaan 80 % vähenemä soluissa. Leukemiasoluista määritettiin 34 pintaproteiinin pitoisuudet, immunologista kypsymistä arvioitiin määrittämällä solujen vasta-ainereseptoreita koodittavien geenien uudelleen järjestäytymistä ja niistä määritettiin myös seitsemän solukuolemaan liittyvän geenin ilmenemiset.

Monilääkeresistenssi oli tämän tutkimuksen mukaan yleisempää aiemmin hoidetuilla potilailla kuin hoitamattomilla, mutta lääkeresistenssi ei välttämättä kehittynyt käytössä ollutta lääkeainetta kohtaan. Lääke- ja säderesistenssin ja pintaproteiinien välillä ei löytynyt tilastollisesti merkitsevää riippuvuutta. CD80-pintaproteiini jakoi fludarabiinin ja klorodeoksyadenosiinin vasteet kahteen ryhmään: CD80:n ilmeneminen KLL-soluissa herkisti ne näille lääkkeille, kun taas kaikilla resistenteillä potilailla CD80:n ilmeneminen KLL-soluissa oli heikko tai negatiivinen. Immunologisesti kypsempien ja epäkypsempien ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa lääkeherkkyyksissä. Solukuolemaan johtavien geenien korkeampi ilmeneminen ei herkistänyt soluja lääkkeille tai sädetykselle. Myöskään solukuolemalta suojaavien geenien korkeampi ilmeneminen ei johtanut lääke- tai säderesistenssiin.

Lääkehoito altistaa lääke- ja säderesistenssille. Lääkeresistenssi ei aina kehity hoidossa käytettyä lääkettä kohtaan, vaan lääkehoito voi altistaa lääkeresistenssin kehittymisen myös muita lääkeaineita kohtaan. Fludarabiinin ja klorodeoksyadenosiinin lääkevasteita voidaan ennustaa CD80:n ilmenemisen perusteella. Immunologisella kypsymisellä tai solukuolemaan liittyvien geenien ilmenemisellä ei näyttäisi olevan yhteyttä lääke- tai säderesistenssiin.