Janus-kinaasien molekyylinsisäinen säätely

Alkaa
Alkaa kello
12.00
Paikka

Arvo-rakennus, Jarmo Visakorpi -sali, Arvo Ylpön katu 34

Henrik Hammarén

FM Henrik Hammarénin väitöstilaisuus

Intramolecular regulation of Janus kinases (Janus-kinaasien molekyylinsisäinen säätely)

Väitöskirja kuuluu lääketieteellisen biokemian alaan.

Vastaväittäjänä on professori Stefan Knapp (Frankfurtin yliopisto, Saksa). Kustoksena toimii professori Olli Silvennoinen.

Väitöstilaisuuden kieli on englanti

Verisolujen kasvua säätelevän JAK2-viestiproteiinin toiminnan ymmärtäminen tauti- ja normaalitilassa

Ihmiskeho tuottaa päivittäin noin 100 miljardia – 1 biljoonaa verisolua tapahtumaketjussa, jota kutsutaan hematopoieesiksi. Hematopoieesia säätelee sytokiineiksi kutsuttujen solujenvälisten viestijäproteiinien verkosto. Sytokiinit viestivät sitoutumalla kohdesolun pinnalla oleviin erikoistuneisiin proteiineihin (nk. sytokiinireseptoreihin) käynnistäen siten solujensisäisen viestiketjun, jota kutsutaan signaalitransduktioksi. Signaalitransduktiossa avainasemassa ovat Janus kinaasi, eli JAK-viestiproteiinit, jotka välittävät viestin sytokiinireseptorilta eteenpäin saaden siten aikaan muutoksia solun toiminnassa. JAKien tärkeys sytokiinien ja hematopoieesin oikeanlaiselle toiminnalle nähdään etenkin taudeissa, jotka johtuvat JAK-geenien haitallisista muutoksista, eli mutaatioista. Nämä mutaatiot voivat aiheuttaa JAKien liiallista viestimistoimintaa, joka voi johtaa esim. ylenmääräiseen punasolujen tuotantoon polysytemia vera (PV)-taudissa, tai valkosolujen liikatuotantoon leukemioissa. Näissä taudeissa mutaatiot useimmiten syntyvät sattumanvaraisesti veren soluja tuottavissa kantasoluissa, joten vain osa kantasoluista kantaa JAK-mutaatioita. JAK-välitteinen sytokiinisignalointi säätelee myös monia muita biologisia tapahtumia, kuten kasvua, aineenvaihduntaa sekä immuunijärjestelmän toimintaa.

Tässä tutkimuksessa selvitimme JAKien toimintaa keskittyen etenkin JAKien pseudokinaasidomeenialarakenteeseen (tunnetaan myös nimellä JH2), jonka tiedetään olevan tärkeä JAK-toiminnan säätelylle. Tutkimme etenkin JAK2-proteiinin pseudokinaasidomeenia, sillä tämä JAK kantaa useimmin PV-tautia aiheuttavia mutaatioita. Käytimme tutkimuksissamme soluviljelymalleja, laboratoriossa tuotettuja JAK-proteiineja sekä tietokoneavusteista molekyylimallinnusta. Tekemällä kohdennettuja kokeellisia mutaatioita JH2-osaan havaitsimme, että tietyn JH2:n rakenteen muuttaminen poisti tautimutaation aiheuttaman JAK2-viestinnän, muttei normaalia JAK2-viestintää. Tulokset varmistettiin lisäksi PV-hiirimallissa yhteistyöprojektina. Tuloksemme osoittivat, että JH2 voisi olla hyvä kohde uudenlaisille lääkeaineille, jotka voisivat hiljentää ainoastaan tautimutaatiota kantavien JAK2-proteiinien toimintaa, jolloin terveiden verisolujen tuotanto ei häiriintyisi. Tällaiset lääkkeet olisivat merkittävä parannus nykyisiin JAK-lääkkeisiin, jotka vaikuttavat mutaatiota kantaviin, mutta myös terveisiin soluihin.

Loimme lisäksi molekyylimallin JH2:n toiminnasta JAK-proteiinien säätelyssä yhteistyöprojektissa New Yorkin yliopiston sekä DE Shaw Research -instituutin (New York, Yhdysvallat) tutkijoiden kanssa. Molekyylimalli selittää mm. useimpien tunnettujen JAK-mutaatioiden toimintamekanismin, ja sen, miten mutaatiot johtavat liialliseen JAK-viestintään. Tutkimme lisäksi JH2:n toimintaa erilaisten sytokiinien viestinvälityksessä ja löysimme toiminnallisia eroja, joita voisi mahdollisesti hyödyntää parempien JAK-täsmälääkkeiden kehittämisessä.  

                                          ******

Hammarénin väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 2338, Tampere University Press, Tampere 2017. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1843, Tampere University Press 2017.