12.4.2013 FM Juulia Jylhävä: Cell-free DNA as a novel biomarker of aging - characterization and genetic regulation (Soluvapaa DNA uutena vanhenemisen biomarkkerina - karakterisaatio ja geneettinen säätely)

FM Juulia Jylhävän mikrobiologian ja immunologian alaan kuuluva väitöskirja

Cell-free DNA as a novel biomarker of aging - characterization and genetic regulation (Soluvapaa DNA uutena vanhenemisen biomarkkerina - karakterisaatio ja geneettinen säätely)

tarkastetaan 12.4.2013 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 5:n auditoriossa, Biokatu 12, Tampere.

Vastaväittäjänä on dosentti Vuokko Kovanen (Jyväskylän yliopisto). Kustoksena toimii professori Mikko Hurme.

                                               Soluvapaa DNA - uusi vanhenemisen biomarkkeri

Ihmisen keskimääräinen elinikä on jatkuvassa nousussa, mikä tarkoittaa vanhojen ihmisten suhteellisen osuuden lisääntymistä väestössä. On kuitenkin epäselvää, kasvaako terveenä ja toimintakykyisenä elettyjen vuosien määrä samassa suhteessa eliniän odotteen kanssa, sillä vanhetessa monet keskeiset toiminnot, kuten immuunipuolustus, kognitiiviset kyvyt ja lihasvoima heikkenevät. Ihmisten välillä on myös eroja biologisen ikääntymisen vauhdissa, ja tiettyjen biologista vanhenemista kuvastavien biomarkkerien on havaittu ennustavan jäljellä olevaa elinikää, sairauksista ja muista riskitekijöistä riippumatta.

Biomarkkerien yhteys itse vanhenemisprosessiin on pitkälti vielä tuntematon; ei tiedetä, onko niillä itsenäinen vanhenemismuutoksia indusoiva rooli vai ovatko ne pelkästään muutoksia kuvaavia indikaattoreita. Tässä tutkimuksessa analysoimme plasman soluvapaan DNA:n käyttöä uutena vanhenemisen biomarkkerina. Tutkimuksen hypoteesi perustui soluvapaan DNA:n vapautumiseen verenkiertoon kudosvaurioiden ja solukuoleman seurauksena, jolloin sen pitoisuus heijastaa kollektiivisesti vanhenemismuutoksia eri puolella elimistöä. Lisäksi analysoimme soluvapaan DNA:n koostumusta ja määritimme kokonaispitoisuuden lisäksi siitä metyloimattoman DNA:n, mitokondrioperäisen DNA:n (mtDNA), sekä Alu toistojaksoja ja RNAasi P -geeniä koodaavan DNA:n määrän. Koska kyseessä on uusi ja monilta osin tuntematon markkeri, identifioimme myös soluvapaan DNA:n pitoisuuden säätelyyn osallistuvia tekijöitä genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen avulla.
 
Tutkimuksen tulokset osoittavat, että kohonnut soluvapaan DNA:n kokonaispitoisuus on itsenäinen vanhusten kuolleisuutta ennustava tekijä 4-vuotisseurannassa. Lisäksi havaitsimme, että soluvapaan DNA:n kokonaispitoisuus ja metyloimattoman DNA:n määrä ovat suoraan yhteydessä vanhusten kohonneeseen systeemiseen tulehdustasoon ja ns. frailty- eli hauraussyndroomaan. Kohonnut plasman mtDNA:n määrä puolestaan  heijasti lihasvoiman heikkenemistä. Saimme tutkimuksessa myös viitteitä siitä, että korkea soluvapaan DNA kokonaispitoisuus ja korkea metyloimattoman DNA määrä ovat suoraan yhteydessä veren mononukleaarisolujen immunologiseen ja tulehdusreaktiiviseen aktivoitumiseen vanhuksilla, mutta ei nuorilla aikuisilla. Geneettinen assosiaatiotutkimus paljasti uuden, joskin mekanismiltaan vielä tuntemattoman UDP-glukuronosyylitransferaasi 1 polypeptidi A1 -geeniin kytkeytyneen säätelyreitin soluvapaan DNA:n metaboliassa.

Tulokset puoltavat soluvapaan DNA:n hyödynnettävyyttä vanhenemisen biomarkkerina ja antavat viitteitä sen roolista keskeisten vanhenemismuutosten synnyssä. Lisää tutkimuksia kuitenkin vaaditaan valottamaan niitä molekyylitason mekanismeja, jotka vastaavat soluvapaan DNA:n metaboliasta ja kytköksistä kudosten biologiseen vanhenemiseen.

                                               ******

Juulia Jylhävä on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Jyväskylän yliopistossa.

Jylhävän väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1817, Tampere University Press, Tampere 2013. ISBN 978-951-44-9084-2, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1295, Tampere University Press 2013. ISBN 978-951-44-9085-9, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai e-mail: taju@uta.fi.
Lisätietoja: Juulia Jylhävä: juulia.jylhava@uta.fi