Yliopistologo

Filosofian maisteri Nina Lahdenpohjan immunologian alaan kuuluva väitöskirja

Transcription factor NF-kB in T cell activation (Transkriptiofaktori NF-kB T soluaktivaatiossa)

tarkastetaan perjantaina 8.5.1998 klo 12 Finn-Medin auditoriossa, osoitteessa Lenkkeilijänkatu 6.

Vastaväittäjänä on dosentti Antero Salminen Kuopion yliopistosta. Kustoksena toimii professori Mikko Hurme.

Lahdenpohja on syntynyt Tampereella ja päässyt ylioppilaaksi Kaarilan lukiosta 1991. Hän on valmistunut filosofian maisteriksi Jyväskylän yliopistosta 1996. Lahdenpohja on toiminut tutkijana Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksella vuodesta 1994 lähtien.

Lahdenpohjan väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis, Vammalan Kirjapaino Oy, Vammala 1998. ISBN 951-44-4331-4. ISSN 1455-1616

Väitöskirjan tilausosoite: Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055.

Lisätietoja: Nina Lahdenpohja, puh. (03) 215 6716 (työ), 0400 490 178 (koti).

TIIVISTELMÄ

Nina Lahdenpohja: Transcription factor NF-kB in T cell activation (Transkriptiofaktori NF-kB T soluaktivaatiossa)

Immuunijärjestelmä on kehittynyt suojelemaan eliötä patogeenisten organismien hyökkäyksiltä. Vieraan antigeenin kohtaaminen aiheuttaa antigeenille spesifisten lymfosyyttien aktivaation. Lymfosyyteistä B-solut muodostavat antigeenille spesifisiä vasta-aineita. T-soluvälitteinen immuniteetti suojelee soluja solunsisäisten patogeenien lisääntymiseltä. T-solut jakautuvat tappajasoluihin (CD8) sekä auttajasoluihin (CD4). Nämä solut voidaan vielä jakaa alaluokkiin sen mukaan, ovatko solut kohdanneet vierasta antigeeniä vai eivät. Naivet, eli CD45RA+ -solut eivät ole kohdanneet antigeeniään. Antigeenin kohdattuaan CD45RA+ -solut jakautuvat ja muodostavat efektorisoluja. Efektorisoluista ovat vielä eriytyneet muistisolut (CD45RO+).

T-solureseptori (TCR) tunnistaa vieraan antigeenin, jota antigeeniä esittelevä solu ilmentää MHC -molekyyliin sitoutuneena. Antigeenikontakti TCR:n kanssa aktivoi monimutkaisen signaalitransduktiojärjestelmän, joka välittää solun ulkopuolisen viestin tumaan aktivoimaan geeniekspressiota. Eukaryoottigeenien ekspressiota säätelevät transkriptiofaktorit, joista osa kuuluu perustranskriptiokoneistoon ollen läsnä jokaisessa transkriptiotapahtumassa. Osa transkriptio-faktoreista ilmenee solutyypin, sekä solun aktivaatio- ja erilaistumisasteen mukaan. Yksi tärkeimmistä T-solusignalointiin osallistuvista transkriptiofaktorista on NF-kB, joka säätelee interleukiini 2:n (IL-2), IL-2 reseptorin, IL-6:n ja interferoni-g:n geeniekspressiota. NF-kB kuuluu Rel-perheen proteiineihin, jonka jäseniä ovat mm. RelA, p5O, c-Rel, RelB, v-Rel, p100 ja p105. Perheen proteiinit muodostavat dimeerejä toistensa kanssa. Sytoplasmassa nämä dimeerit ovat inaktiivisina IkB-inhibiittoriproteiineihin sitoutuneina. Solun ulkopuolinen stimulaatio aiheuttaa IkB-proteiinien hajoamisen, jolloin NF-kB-dimeerit pääsevät siirtymään tumaan ja aktivoimaan geeniekspressiota.

NF-kB aktivoituu hyvin monen stimulaation vaikutuksesta. Tällaisia ovat esim. sytokiinit, UV-valo, virukset, vasta-aineet, mitogeenit ja lektiinit. Lähes kaikkien NF-kB:tä aktivoivien stimulaatioiden on todettu estyvän antioksidanttien vaikutuksesta. Happiradikaalien muodostuskykyä onkin pidetty eri stimulaattoreita yhdistävänä tekijänä.

Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia transkriptiofaktori NF-kB:n säätelymekanismeja T-solu-aktivaatiossa. Tutkimus osoitti, että NF-kB:n säätely on yhteydessä solutyyppiin, solun kasvu- ja kehitysvaiheeseen ja solun sisäiseen happiradikaalitasapainoon. NF-kB:n alayksikkökoostumus vaihteli eri stimulaatioiden ja solutyyppien mukaan. IkBa:n fosforylaation ja hajoamisen havaittiin olevan happiradikaalivälitteisiä tapahtumia. Naivien solujen havaittiin reagoivan voimakkaammin happiradikaalivälitteisiin stimulaatioihin. Mielenkiintoinen löydös oli c-Relin lisääntynyt tumalokalisaatio kun joko cAMP:tä tai CD28:aa käytettiin toisena stimulaattorina. Näiden kahden signaalireitin on aiemmin havaittu olevan antagonisteja, joten nämä reitit todennäköisesti vuorottelevat c-Relin aktivaatiossa.

NF-kB osallistuu tulehdussytokiinien ja solun kasvua säätelevien geenien ekspression säätelyyn, jolloin NF-kB:n aktivaatiolla voi olla merkitystä kroonisten ja akuuttien tautien säätelyssä. NF-kB:n signaalimekanismien selvittäminen voisi edistää joidenkin tautien hoitomuotojen kehitystä.


Väitökset    Tampereen yliopiston tiedotus   Tampereen yliopisto