YliopistologoFM Riikka Mäkelän neurofarmakologian alaan kuuluva väitöskirja

Cerebellar Granule Cell-Specific GABAA Receptors in Genetically Altered Animal Models (Pikkuaivojen jyvässoluille spesifiset GABAA-reseptorit geneettisesti muunnelluissa eläinmalleissa)

tarkastetaan perjantaina 26.2.1999 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksen B-rakennuksessa, osoitteessa Medisiinarinkatu 3.

Vastaväittäjänä on professori Asla Pitkänen Kuopion yliopistosta. Kustoksena toimii professori Simo Oja.

***

Mäkelä on syntynyt Huittisissa 25.11.1968. Hän on valmistunut filosofian maisteriksi Helsingin yliopistosta 1995.

Mäkelän väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis, Vammalan Kirjapaino Oy, Vammala 1999. ISBN 951-44-4510-4 ISSN 1455-1616

Väitöskirjan tilausosoite: Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Riikka Mäkelä, puh. 040 747 8377 (työ), (09) 548 7747 (koti).

TIIVISTELMÄ

g-Aminovoihappo tyypin A (GABAA) reseptorit ovat viidestä alayksiköstä koostuvia, aivojen toimintaa estäviä kloridi-ioni -kanavia, joihin useat farmakologisesti ja kliinisesti tärkeät lääkeaineet vaikuttavat. GABAA-reseptorien tällä hetkellä 14 tunnetun alayksikön esiintyminen vaihtelee eri aivoalueilla, eri solutyypeissä ja yhden solun eri osissakin. Se, että vaikuttaako lääkeaine ja miten se vaikuttaa GABAA-reseptoriin riippuu reseptorin sisältämistä alayksiköistä. Yhdenkään aivoissa luonnossa esiintyvän GABAA-reseptori alatyypin toimintaa ja merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Tässä tutkimuksessa tutkittiin pikkuaivoissa esiintyviä GABAA-reseptori alatyyppejä ja niihin vaikuttavia lääkeaineita kahdessa eri eläinmallissa, joissa kummassakin pikkuaivoissa esiintyvät GABAA-reseptorit ovat muuntuneita. (1). Alkoholille epäherkkä (AT) ja alkoholille herkkä (ANT) rottakanta on alunperin kehitetty alkoholin vaikutuksen tutkimiseen. ANT-rottakannan pikkuaivojen GABAA-reseptorin a6-alayksikössä on lisäksi pistemutaatio, joka tekee näistä eläimistä epätavallisen herkkiä myös lääkkeinä käytetyille benzodiazepiineille. (2). a6+/+ ja a6-/- poistogeeniset hiirikannat on tuotettu estämällä pikkuaivojen GABAA-reseptorin a6-alayksikköä koodaavan geenin toiminta, ja näin ollen tämän alayksikön esiintyminen aivoissa. Furosemidi on ensimmäinen ainoastaan yhteen GABAA-reseptori alatyyppiin vaikuttava lääkeaine. Koska furosemidi vaikuttaa ainoastaan pikkuaivojen a6-alayksikön sisältäviin reseptoreihin sen toimintamekanismiin perehdyttiin tässä tutkimuksessa tarkemmin.

Tutkimuksen tuloksista käy ilmi, että eri tyyppiset GABAA-reseptorit tuottavat niille ominaisen farmakologisen "sormenjäljen". Alayksikköjen muuntelu tai poistaminen aiheuttaa sekä huomattavia että pienempiä muutoksia näissä farmakologisissa sormenjäljissä. Kaikkien muutosten mekanismia ei tunneta. Furosemidin havaittiin olevan käyttökelpoinen työkalu tutkittaessa rajoitetun GABAA-reseptoripopulaation toimintaa. Furosemidin todettiin vaikuttavan uuden, ennen tuntemattoman sitoutumispaikan kautta GABAA-reseptorin toimintaan.


Väitökset    Tampereen yliopiston tiedotus   Tampereen yliopisto