Yliopistologo

LL Tero Järvisen syöpäbiologian alaan kuuluva väitöskirja

Topoisomerase IIa on Breast Cancer (Topoisomeraasi IIa rintasyövässä)

tarkastetaan julkisesti 19.6.1999 klo 12 Finn-Medin auditoriossa, osoitteessa Lenkkeilijänkatu 6.

Väitöstilaisuuden kustoksena toimii professori Jorma Isola. Vastaväittäjänä on professori Jonas Bergh (Uppsalan yliopisto).

***

Järvinen on syntynyt Turussa 20.4.1971. Hän on suorittanut ylioppilastutkinnon Sammon lukiossa 1990 ja valmistunut lääketieteen lisensiaatiksi Tampereen yliopistosta 1997. Järvinen on toiminut väitöskirjatutkijana Suomen Syöpäinstituutissa 1997-1999 ja vanhempana tutkijana Tampereen yliopiston lääketieteellisen teknologian instituutissa 1999 lähtien.

Järvisen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis, Vammalan Kirjapaino Oy, Vammala 1999.

Väitöskirjan tilausosoite: Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Tero Järvinen, puh. (03) 247 4058 (työ), (03) 261 3984 (koti)

 

TIIVISTELMÄ

Vaikka monet eri solunsalpaajat ovat tehokkaita rintasyövän hoidossa, tehokkaimmiksi ja eniten käytetyiksi ovat osoittautuneet topoisomeraasi IIa -entsyymin (topoIIa) toimintaa estävät antrasykliinijohdokset (doksorubisiini, epirubisiini ym.). Ne muodostavatkin nykyaikana sytostaatti-kombinaatioiden perustan nykyaikaisessa solusalpaajahoidossa. Suotuisa vaste hoidolle saadaan levinneen rintasyövän hoidossa n. 50%:lle potilaista. Tällä hetkellä ei ole olemassa merkkiominaisuuksia, joiden avulla pystyttäisiin tunnistamaan ne potilaat, joille antrasykliinihoito on tehokasta. Tämä olisi ensiarvoisen tärkeää, jotta kullekin potilaalle voitaisiin valita hänelle parhaiten tehoava solunsalpaajahoito.

Kokeelliset syöpäsolulinjoilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että syöpäsolukon herkkyys topoIIa:n estäjille on riippuvainen ko. geenin ilmentymisestä kohdekudoksessa: mitä enemmän entsyymiä solukko ilmentää, sitä parempi on solunsalpaajien syöpäsoluja tappava vaikutus. Tämä perustuu antrasykliinien kykyyn muodostaa kompleksi topoIIa kanssa, mikä johtaa katkoksiin DNA:n kaksoiskierteessä kesken solunjakautumisen. Nämä DNA:n katkokset tunnistetaan solusyklin G2/M -vaiheessa, jonka tuloksena solun "itsemurhaohjelma" eli apoptoosi käynnistyy ja vaurioitunut solu kuolee.

Väitöskirjani kahdessa ensimmäisessä osatyössä kehitin immuno-histokemiaan ja mRNA in situ hybridisaatioon perustuvat menetelmät, joilla voidaan luotettavasti määrittää topoIIa:n geenin ilmentyminen kliinisistä rintasyöpäpotilaiden kasvainkudosnäytteistä. Totesimme, että korkea topoIIa ekspressiotaso liittyy nopeasti jakautuviin estrogeenireseptorinegatiivisiin kasvaimiin, joille erittäin usein on tyypillistä ErbB2-syöpägeenin monistuma.

Tämä viimeksi mainittu havainto johti sarjaan kokeellisia jatkotutkimuksiin, joissa selvitin topoIIa -geenin kopioluvun muuttumisen (monistuma tai deleetio) merkitystä. Ko. geeni sijaitsee kromosomissa 17q12-21 aivan ErbB2 onkogeenin vieressä (alue, joka on monistunut 20 - 35% rintasyövistä). Eräissä rintasyöpäsolulinjoissa olen todennut ko. alueen geenimonistuman kattavan myös topoIIa. Yllättäen totesin myös ErbB2-geenin monistuman samanaikaisesti topoIIa -geenin deleetion kanssa. Muutokset topoIIa geenin kopioluvussa johtivat dramaattisiin muutoksiin sekä geenin ilmentymisessä että myös herkkyydessä topoIIa-estäjä sytostaateille.

Väitöskirjani viimeisissä töissä tutkin rintasyöpänäytteitä, joissa aikaisemmin on osoitettu ErbB2 syöpägeenin monistuma. Tutkimissani n. 70 ErbB2 monistuneessa rintasyövässä topo IIa monistumat (n. 40%), mutta ennenkaikkea deleetiot (n. 50%) olivat erittäin yleisiä. On mahdollista, että ErbB2-geenin monistumaan usein liittyvä mutta huonosti tunnettu lääkeresistenssi liittyy samanaikaiseen topoIIa geenin vaurioon.


 

Väitökset    Tampereen yliopiston tiedotus   Tampereen yliopisto