Yliopistologo

FM Nina N. Nupposen syöpäbiologian alaan kuuluva väitöskirja

Amplification of EIF3S3 in breast and prostate cancer: from characterization of chromosomal alterations to identification of an amplified target gene (EIF3S3 geenin monistuma rinta- ja eturauhassyövässä: kromosomaalisten muutosten karakterisoinnista monistuneen kohdegeenin tunnistamiseen)

tarkastetaan 10.12.1999 klo 12 Finn-Medin auditoriossa, osoitteessa Lenkkeilijäntie 6.

Vastaväittäjänä on dosentti Lauri Aaltonen (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Jorma Isola.

***

Nupponen on syntynyt Laukaassa 29.7.1971. Hän on suorittanut ylioppilastutkinnon Tammerkosken iltalukiossa 1990 ja valmistunut filosofian maisteriksi 1996 Turun yliopistosta. Nupponen on toiminut 1995-1996 TAYSin tutkijana (Syöpägenetiikka) ja 1996-1999 TaYn tutkijana (IMT, Syöpägenetiikka, graduate school).

Nupposen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 712, Tampereen yliopisto, Vammala 1999. ISBN 951-44-4700-X, ISSN: 1455-1616.

Väitöskirjan tilausosoite: Virtuaalinen kirjakauppa Granum tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Nina N. Nupponen, (03) 2158591 (työ), loninu@uta.fi

 

TIIVISTELMÄ

Eturauhassyöpä on yleisin miehillä esiintyvä syöpä Suomessa. Eturauhassyövän hoitona käytetään hormonaalista hoitoa, joka vaikuttaa tehokkaasti hoidon alussa, mutta jonka hoitovaste yleensä lakkaa ajanmyötä. Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta keinoa, millä uusiutunutta ns. hormoniresistenttiä eturauhassyöpää voitaisiin hoitaa. Tämän vuoksi olisi tärkeää tunnistaa niitä geneettisiä muutoksia, jotka aiheuttavat eturauhassyövän uusiutumisen hormonaalisen hoidon aikana.

Väitostutkimuksen tavoitteena oli tunnistaa eturauhassyövän etenemiseen johtavia geneettisiä muutoksia käyttäen vertailevaa genomista hybridisaatiota (VGH). VGH:lla pystytään yhdessä hybridisaatiossa tutkimaan kaikki kasvaimessa olevat DNA-jakson kopiolukumäärän muutokset. Näin ollen VGH on erityisen hyvä molekyylisytogeneettinen menetelmä seuloa kasvaimessa esiintyviä geneettisen materiaalin häviämiä ja/tai monistumia. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että, hormonihoidon aikana uusiutuneissa eturauhassyövissä yleisin löydös (esiintyy 80%:ssa tapauksista) oli kromosomi 8:n pitkän käsivarren monistuma. Koska 8q-monistuma on harvinainen diagnoosivaiheen eturauhassyövissä, se näyttäisi liittyvän eturauhassyövässä aggressiiviseen, hormonihoidolle resistenttiin taudinkuvaan. VGH:n avulla voitiin myös kaventaa ns. minimaalinen, yleisesti monistunut kromosomaalinen alue kromosomiraitoihin; 8q21 ja 8q23-q24.

Tutkimuksen seuraavana tavoitteena oli tunnistaa kromosomi 8q-monistuman kohdegeeni tai -geenit. Uusien ehdokasgeenien etsimiseen käytettiin vaimennus-subtraktiohybridisaatio-tekniikkaa, jonka avulla voidaan valikoidusti monistaa polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla kahdessa näytteessä erilailla ilmentyneitä geenejä. Tällä tavalla löudetty ehdokaskohdegeeni EIF3S3 paikannettiin 8q23-kromosomialueelle ja sen löydettiin olevan yli-ilmentynyt ja monistunut 20%:ssa diagnoosivaiheen rinta- ja 30%:ssa uusiutuneissa eturauhassyövissä. Seuraavaksi EIF3S3 geenin minimaalinen monistuma-alue kartoitettiin tarkemmin käyttäen fluoresenssi in situ hybridisaatiotekniikoita (FISH). Alueen kooksi määritetiin 2.5 miljoonaksi emäspariksi. Alueella sijaitsevat geenit tutkittiin ilmentymistasonsa suhteen ja näin voitiin osoittaa, että EIF3S3 on ainoa alueella sijaitseva monistunut ja yli-ilmentynyt ehdokaskohdegeeni. EIF3S3:n proteiinin toimintaa ei toistaiseksi tunneta tarkoin. Se oletetaan kuitenkin liittyvän proteiinisynteesin aloitukseen. Näin ollen EIF3S3 monistuma rinta- ja eturauhassyövässä viittaa siihen, että proteiinisynteesin säätelyn muutokset ovat tärkeitä syövän kehityksen mekanismeja. Tätä löydöstä voitaisiin mahdollisesti hyödyntää uusien entistä parempien ennustetekijöiden ja hoitojen kehittämisessä.


Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto