Yliopistologo

LL Virpi Saareksin farmakologian alaan kuuluva väitöskirja

Nicotine-Induced Changes in Eicosanoid Synthesis in Man. Effects of Smoking Cessation, Nicotine Substitution, Pyridoxine and Nicotinic Acid

tarkastetaan 31.3.2000 klo 12 lääketieteen laitoksen B-rakennuksen pienessä salissa, osoitteessa Medisiinarinkatu 3.

Vastaväittäjänä on dosentti Lasse Viinikka (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Pauli Ylitalo.

***

Saareks on syntynyt Luumäellä 17.5.1969. Hän on suorittanut ylioppilastutkinnon Taavetin lukiossa Luumäellä 1988. Saareks on valmistunut lääketieteen lisensiaatiksi 1996 Tampereen yliopistosta. Hän on toiminut vs. farmakologian assistenttina Helsingin yliopiston biolääketieteen laitoksella farmakologian ja toksikologian osastolla vuosina 1995-1996, tutkijana Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksella (farmakologia, kliininen farmakologia ja toksikologia) vuodesta 1996 lähtien ja erikoistuvana lääkärinä TAYS:ssa (kliininen farmakologia) vuodesta 1998 lähtien.

Saareksin väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 734, Tampereen yliopisto, Tampere 2000. ISBN 951-44-4774-3, ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 21, Tampereen yliopisto 2000. ISBN 951-44-4775-1 , ISSN 1456-954X.

Väitöskirjan tilausosoite: Virtuaalinen kirjakauppa Granum tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Virpi Saareks, (03) 215 6881 (työ), virpi.saareks@uta.fi

TIIVISTELMÄ

Arakidonihappo on solukalvoihin varastoituva, elimistölle välttämätön rasvahappo, josta muodostuu erilaisten reaktioiden lopputuotteina paikallisesti vaikuttavia välittäjäaineita, mm. prostasykliiniä, prostaglandiineja, tromboksaania, leukotrieenejä ja isoprostaaneja. Näistä välittäjäaineista käytetään yhteisnimeä eikosanoidit. Eikosanoideilla on lukuisia paikallisia tehtäviä sekä elintoimintojen säätelyssä että eri sairauksien syntymekanismeissa (esim. astma, muut tulehdustaudit ja erilaiset sydän- ja verisuonitaudit). Myös fyysinen aktiviteetti ja stressi voivat muuttaa eikosanoidien muodostusta.

Tupakointi on yksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä; tupakoitsijoiden sairastumisriski alenee vähitellen tupakoinnin lopettamisen jälkeen tupakoimattomien tasolle. Tupakoinnin vaikutukset voivat välittyä monin eri tavoin, esim. veren hyytymisen, sydämen sykkeen, verenpaineen ja elimistön välittäjäaineiden tuoton muutosten kautta. Nikotiinikorvaushoito (esim. nikotiinilaastari, -purukumi ja -suihke) on nykyään yleisesti käytetty apukeino tupakoinnin lopettamiseksi. Nikotiinihapolla (veren kolesterolia alentava lääke) ja pyridoksiinilla (B6-vitamiini) sekä nikotiinilla ja sen pääaineenvaihduntatuotteella kotiniinilla on rakenneyhtäläisyytenä pyridiinirengas.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää tupakoinnin, tupakoinnin lopettamisen, nikotiinin, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutusta eikosanoidien tuottoon terveillä koehenkilöillä, sekä nikotiinin, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutusmekanismien mahdollisia yhtäläisyyksiä ja eroja eikosanoidien muodostumisen muuntelijoina.

Tutkimus toteutettiin vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Nikotiinin, kotiniinin, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutuksia eikosanoidituottoon tutkittiin valkosolu-, verihiutale- ja kokoverimalleissa (in vitro). Tupakoinnin, tupakoinnin lopettamisen, nikotiinikorvaushoidon, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutuksia elimistön eikosanoidituottoon tutkittiin veri (ex vivo)- ja virtsanäytteistä (in vivo). Tutkimusnäytteistä määritettiin prostaglandiineja, tromboksaania, leukotrieenejä ja näiden hajoamistuotteita eikosanoidien tuotossa mahdollisesti tapahtuvien muutosten toteamiseksi. Nikotiini ja kotiniini lisäsivät prostaglandiinituottoa mutta vähensivät leukotrieeni- ja tromboksaanituottoa valkosolu-, verihiutale- ja kokoverimalleissa. Nikotiinihappo lisäsi eikosanoidituottoa kokoverimallissa, kun taas pyridoksiinilla oli lievä eikosanoidituottoa lisäävä vaikutus.

Tupakointi lisäsi elimistön eikosanoidituottoa (prostaglandiini-, prostasykliini-, leukotrieeni- ja tromboksaanituotto). Tupakoinnin lopettaminen ilman nikotiinikorvaushoitoa vähensi eikosanoidituottoa jo kolmessa päivässä; kahden viikon seuranta-aikana eikosanoidisynteesi laski lähes tupakoimattomien tasolle. Henkilöillä, jotka lopettivat tupakoinnin mutta käyttivät nikotiinikorvaushoitoa (joko nikotiinipurukumia tai -laastaria) eikosanoidituotto pysyi lopettamista edeltävällä tasolla koko 14 vuorokauden seuranta-ajan. Nikotiinihapon käyttö lisäsi elimistön eikosanoidisynteesiä, pyridoksiinin käyttö sen sijaan vähensi sitä.

Tupakoitsijoiden kohonnut eikosanoidituotto voi osaltaan selittää heidän tupakoimattomia korkeampaa riskiään sairastua sydän- ja verisuonitauteihin sekä hengitystietulehduksiin. Eikosanoidituoton väheneminen tupakoinnin lopettamisen jälkeen saattaa osaksi selittää näiden sairauksien riskin pienenemistä tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Nikotiinikorvaushoito ylläpitää tupakoitsijoiden kohonnutta eikosanoidituottoa myös tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Tämä saattaa osaltaan selittää nikotiinikorvaushoidon mahdollista haitallista vaikutusta sydän- ja verenkiertoelimistön tauteja sairastavilla potilailla. Nikotiinilla on ilmeisesti osuutta tupakoitsijoiden korkeampaan eikosanoidisynteesiin, tätä tukee myös havainto nikotiinin prostaglandiinituottoa lisäävästä vaikutuksesta valkosolu- ja kokoverimalleissa. Arvioitaessa tässä tutkimuksessa havaittujen eikosanoidisynteesin muutosten vaikutusta tupakoitsijoiden hengityselimistö- sekä sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien riskiin ja nikotiinikorvaushoidon haitallisuuteen sydän- ja verisuonitautipotilailla, on huomioitava, että tupakointi vaikuttaa haitallisesti myös moniin muihin sydän- ja verenkiertoelinten sairauksien riskitekijöihin, kuten veren kolesteroliarvoihin ja veren hyytymiseen. Nikotiinihapon vaikutuksia eikosanoidituottoon voidaan pitää haitallisina. Pyridoksiinin vaikutukset eikosanoidituottoon olivat edullisia, mutta tutkimuksessa käytetty annos oli korkea eikä sovellu pitkäaikaiseen käyttöön.


Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto