Yliopistologo FM Sanna K. Lehtisen molekyylibiologian alaan kuuluva väitöskirja

Genetic selection in human mitochondria (Geneettinen valinta ihmisen mitokondrioissa )

tarkastetaan 26.5.2001 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 1:sen auditoriossa, Lenkkeilijänkatu 6, Tampere.

Vastaväittäjinä ovat professori Eric Shoubridge (Montrealin yliopisto, Kanada). Kustoksena toimii professori Howard T. Jacobs.

***

Sanna K. Lehtinen on syntynyt 8.5.1970 Lahdessa. Hän on suorittanut ylioppilastutkinnon Lahden yhteiskoulussa 1989. Hän on valmistunut filosofian maisteriksi Jyväskylän yliopistosta 1995. Hän on toiminut tutkijana Jyväskylän yliopistossa vuosina 1995-1996 sekä tutkijana Tampereen yliopistossa Lääketieteellisen teknologian instituutissa vuodesta 1996 lähtien.

Lehtisen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 820, Tampereen yliopisto, Tampere 2001. ISBN 951-44-5106-6 , ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 111, Tampereen yliopisto 2001. ISBN 951-44-5107-4 , ISSN 1456-954X, http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Sanna K. Lehtinen, (03) 215 7732 (työ), (03) 212 4987 (koti), sanna.lehtinen@uta.fi

TIIVISTELMÄ

Eukaryoottisolujen energiantuotanto tapahtuu mitokondrioissa. Tämän lisäksi mitokondrioilla on monia tehtäviä useissa solun perustoiminnoissa, kuten solun jakaantumisen ja eliniän säätelyssä, ionitasapainossa, rasvojen hajoituksessa, aminohappojen synteesissä, ikääntymisessä jne. Ihmisellä tunnetaan nykyään monia perinnöllisiä tauteja, jotka johtuvat mitokondrioiden toiminnan häiriöistä. Mitokondriaalisille sairauksille on tyypillistä, että sama mutaatio voi aiheuttaa joukon hyvin erilaisia oireita eri ihmisillä. Tavallisesti oireet ilmenevät lihaksistossa, hermostossa ja aisteissa (etenkin kuulo- ja näkö-). Lisäksi muutokset mitokondrioissa voivat aiheuttaa solujen epänormaalia käytöstä, kuten hedelmättömyyttä ja syöpää.

Mitokondriot sisältävät omaa DNA:ta koodaten useita hengitysketjun proteiineissa olevia polypeptidejä (ihmisellä 13) sekä näiden proteiinisynteesissä tarvittavat RNA-molekyylit (tRNA:t ja rRNA:t). Kaikki muut proteiinit koodataan tumassa ja tuotetaan sytoplasmassa, josta ne kuljetetaan mitokondrioihin. Onkin hyvin tärkeätä oppia ymmärtämään, kuinka solun kaksi genomia, tuman ja mitokondrioiden, toimivat yhdessä, ja kykenevät tuottamaan toimivia hengitysketjun proteiinikomplekseja.

Väitöskirjatyössäni olen tutkinut leusiini-siirtäjä-RNA:n mutaation (A3243G) vaikutusta mitokondrioiden proteiinisynteesin. Tämä mutaatio aiheuttaa hyvin laajan kirjon sairauksia ihmisillä, joko diabetesta ja/tai kuuroutta, luurankolihaksen, silmän tai sydämen lihassairautta tai MELAS syndrooman (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes). A3432G mutaatio vähentää mitokondriaalisten proteiinien tuottoa ja lisäksi tuottaa vääriä polypeptidejä vaikuttaen siten koko solun energian tuotantoon ja soluhengitykseen. Tämä on seurausta sekä vähentyneestä siirtäjä-RNA:n määrästä, että heikentyneestä aminoasylaatiosta. Lisäksi on mahdollista, että RNA:n muokkaus ja kodonien tunnistus ovat heikentyneet. Toinen pistemutaatio, ns. suppressorimutaatio mitokondrion siirtäjä-RNA:ssa (tRNA-Leu(CUN)) palauttaa solun proteiinisynteesin normaaliksi tutkituissa soluissa. Tämä mutaatio mahdollistaa mutatoituneen (tRNA-Leu(UUR)) siirtäjä-RNA:n kodonien lukemisen. Tämänkaltainen vaimentava mutaatio on ensimmäinen, joka on löydetty eukaryoottisoluista. Näiden kahden mutaation esiintyminen yhdessä on selvittänyt merkittävästi proteeinisynteesin mekanismeja ihmisen mitokondrioissa.

Lisäksi olen selvittänyt kuinka mitokondriaalinen DNA siirtyy solusukupolvelta toiselle. Koska solussa on tuhansia kopioita mitokondriaalista DNA:ta, ja etenkin tauteja aiheuttavat mutatoituneet molekyylit esiintyvät normaalien molekyylien kanssa samassa solussa, on hyvin tärkeätä ymmärtää, mikä säätelee mitokondriaalista periytymistä. Mitokondrioiden DNA on organisoitunut ns. nukleoidiksi, joka on proteiini-DNA-kompleksi. Näiden määrä vaihtelee solutyypistä toiseen. Olen osoittanut, että solunjakaantumisessa itsenäisesti siirtyvien DNA-molekyylien määrä on yli tuhat, joka on selvästi suurempi kuin nukleoidien määrä. Tämä voidaan selittää siten, että mitokondriaalisen periytymisen yksikkö on nukleoidi, joka sisältää mahdollisesti useita erilaisia DNA-molekyyleja, kuitenkin niin, että solun kaikki nukleoidit ovat samanlaisia ja ne replikoidaan siten, että tytärnukleoidit säilyvät samanlaisina. Nämä tulokset auttavat ymmärtämään, kuinka mitokondrioiden proteiinimetabolian virheet aiheuttavat ihmisen sairauksia, ja kuinka nämä mutaatiot siirtyvät sukupolvelta toiselle.


Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto