Yliopistologo

FM Riikka Ronnun biokemian alaan kuuluva väitöskirja

Polymorphisms of the Antioxidative Enzyme Paraoxonase-1 in the Development of Atherosclerosis (Antioksidatiivisen paraoksonaasi-1 entsyymin geneettisen monimuotoisuuden vaikutus ateroskleroosin kehittymiseen)

tarkastetaan 14.3.2003 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksen B-rakennuksen pienessä luentosalissa, Medisiinarinkatu 3, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Markku Savolainen (Oulun yliopisto). Kustoksena toimii professori (mvs) Terho Lehtimäki.

***

Riikka Rontu on syntynyt 5.7.1974 Lahdessa ja hän on suorittanut ylioppilastutkinnon Mukkulan lukiossa Lahdessa vuonna 1993. Filosofian maisterin tutkinnon Rontu on suorittanut Kuopion yliopistossa vuonna 1998. Hän on toiminut vuodesta 1997 lähtien tutkijana Tampereen yliopiston ja Tampereen yliopistollisen sairaalan alaisuudessa toimivassa Ateroskleroosigenetiikan laboratoriossa sekä eripituisia jaksoja Tampereen yliopiston Lääketieteellisen biokemian laitoksen assistenttina.

Ronnun väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 913, Tampereen yliopisto, Tampere 2003. ISBN 951-44-5601-7, ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 233, Tampereen yliopisto 2003. ISBN 951-44-5602-5, ISSN 1456-954X, http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Riikka Rontu, 0400-991 575 (koti), (03) 247 4051 (työ), riikka.malin@csc.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

Valtimonkovettumataudilla eli ateroskleroosilla tarkoitetaan tilaa, jossa valtimoiden seinämiin kertyy rasvaa ja ne kovettuvat iän myötä. Ateroskleroosin yleisimmät kliiniset ilmenemismuodot, sepelvaltimotauti ja aivoverenkierron häiriöt, ovat suomalaisten yleisinpiä kuolinsyitä. Taudin kehittymisnopeuteen vaikuttavat sekä elintavat että perintötekijät. Ateroskleroosin alkuvaiheessa rasvaa kulkeutuu low-density lipoprotein (LDL) partikkelin mukana valtimoiden sisäkerrokseen, rasvan pitoisuus seinämässä nousee ja osa siitä hapettuu. Hapettunut rasva on erityisen haitallista, sillä se nopeuttaa ateroskleroosille tyypillisten muutosten kehittymistä suonen seinämässä. High-density lipoprotein (HDL) pystyy estämään ja hidastamaan hapettumista. Tämä johtuu osittain HDL:n kuljettamasta entsyymistä, paraoksonaasi-1:stä (PON1). PON1:n geenissä esiintyy luonnollista yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfismia, joka puolestaan vaikuttaa proteiinin rakenteeseen: proteiinin kohdassa 55 voi olla joko metioniini (M) tai leusiini (L) aminohappo ja kohdassa 192 arginiini (R) tai glutamiini (Q). Yksilö voi tätän M ja L alleelien yhdistelmänä periä vanhemmiltaan MM, ML tai LL genotyypin ja R ja Q alleelien yhdistelmänä puolestaan RR, RQ tai QQ genotyypin. M/L55 ja R/Q192 polymorfismit osallistuvat PON1:n aktiivisuuden ja pitoisuuden säätelyyn verenkierrossa ja saattavat siten vaikuttaa rasvojen hapettumisherkkyyteen ja ateroskleroosin kehittymiseen.

Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin PON1:n perinnöllisen vaihtelun yhteyttä ateroskleroosin riskitekijöihin, rasvojen hapettumiseen, rasva-aineenvaihduntaan kolesterolia alentavan lääkityksen aikana ja ateroskleroosin eri kehitysvaiheisiin varhaisemmista muutoksista lähtien. Lisäksi tutkittiin miten tupakointi vaikuttaa PON1:n genotyypin ja mitattujen tekijöiden välisiin suhteisiin.

Tutkimuksessa käytettiin kolmea kliinistä ja kahta ruumiinavaustutkimussarjaa, joista kaikista määritettiin PON1:n genotyyppi ja joukko ateroskleroosin riskitekijöitä. Ensimmäisessä kliinisessä sarjassa nuorille miehille, joilla oli lievästi kohonnut veren kokonaiskolesterolipitoisuus, annettiin kuuden kuukauden ajan kolesterolia alentavaa pravastatiinilääkettä tai vaihtoehtoisesti lumelääkettä. Miehiltä mitattiin positroniemissiotomografialaitteistolla sepelvaltimoiden toiminta ennen ja jälkeen lääkehoidon. Samoilta henkilöiltä tutkittiin kolesteroli- ja apolipoproteiinipitoisuuksien muutokset lääkityksen aikana ja mitattiin LDL:n hapettumisherkkyys sekä vasta-aineiden määrä hapettunutta LDL partikkelia kohtaan. Toisessa kliinisessä aineistossa tutkittiin hapettumista kuvaavan tekijän määrä virtsassa tyypin 2 diabeetikoilla ja terveillä kontrollihenkilöillä. Kolmannessa tutkimussarjassa keski-ikäisiltä miehiltä mitattiin kaulavaltimon seinämän paksuus ultraäänilaitteella. Ruumiinavaussarjoissa mitattiin sepelvaltimoiden, aortan ja suolilievevaltimoiden ateroskleroottisten muutosten vaikeusaste ja pinta-ala.

PON1:n genotyyppi ei ollut johdonmukaisesti yhteydessä veren kolesterolipitoisuuksiin. R192 alleelin kantajat näyttivät kuitenkin erityisesti hyötyvän pravastatiinilääkityksestä, sillä heillä sekä ateroskleroosilta suojaava HDL-kolesteroli että HDL:ään kiinnittynyt apolipoproteiini AI kohosivat kaikkein eniten lääkityksen aikana. R/Q192 genotyyppi vaikutti myös suonen seinämän jännitystilaan lepotilassa. PON1:n LL genotyypin kantajilla oli virtsassaan enemmän hapettumista kuvaavaa tekijää verrattuna M55 alleelin kantajiin. Tulos vahvisti käsitystä siitä, että M55 alleelia kantava PON1 estää tehokkaimmin tiettyjen rasvojen hapettumista. PON1:n genotyyppi ei kuitenkaan vaikuttanut LDL partikkelin hapettumisherkkyyteen tai vasta-aineiden määrään hapettunutta LDL partikkelia vastaan verenkierrossa. L55 alleelin kantajilla oli paksumpi kaulavaltimon seinämä verrattuna MM genotyypin kantajiin. Ruumiinavausaineistoissa M55 alleelin kantajilla oli eniten varhaisia, harmittomia ateroskleroottisia muutoksia. LL genotyypin kantajilla puolestaan oli eniten pidemmälle edenneitä haitallisia muutoksia suolilievevaltimoissa. Samanlaista yhteyttä LL genotyypin ja vakavampien ateroskleroottisien muutosten välillä ei kuitenkaan löydetty sepelvaltimoista tai aortasta. Sepelvaltimoissa ja kaulavaltimoissa tupakointi muutti PON1:n genotyypin ja ateroskleroottisten muutosten välistä yhteyttä.

Tutkimus vahvisti käsitystä siitä, että PON1:n perinnöllinen monimuotoisuus vaikuttaa ateroskleroosin kehittymiseen nimenomaan sen alkuvaiheessa. Vaikutus saattaa johtua PON1:n kyvystä estää tiettyjen rasva-aineiden hapettumista. PON1:n osuus ateroskleroosin kehittymisessä näyttää kuitenkin riippuvan paljolti siitä, mitkä ympäristötekijät, kuten tupakointi, kulloinkin vaikuttavat yhtäaikaa geneettisten tekijöiden kanssa. Tulevaisuudessa PON1 genotyypin määritys saattaa osoittautua tärkeäksi ateroskleroosin ennaltaehkäisytoimien kohdistamisessa ja valinnassa, sillä PON1:n genotyyppi näytti muuntelevan hoitovastetta kolesterolia alentavan lääkityksen aikana.


[laskuri] käyntiä 13.02.2003 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto