Yliopistologo

LL Marko Pesun molekyylibiologian alaan kuuluva väitöskirja

Regulation of STAT6-mediated transcription in IL-4-induced signal transduction (STAT6-välitteisen transkription säätely IL-4-signaloinnissa)

tarkastetaan 23.5.2003 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 1 auditoriossa, Lenkkeilijänkatu 6, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori John O'Shea (National
Institutes of Health, Yhdysvallat). Kustoksena toimii professori Olli Silvennoinen.

***

Marko Pesu on syntynyt Kuusankoskella ja hän on suorittanut ylioppilastutkinnon vuonna 1992 Kuusaan lukiosta Kuusankoskella. Hän on suorittanut lääketieteen lisensiaatin tutkinnon Tampereen yliopistossa vuonna 1999. Pesu on toiminut vuodesta 1999 lähtien tutkijana lääketieteellisen teknologian instituutissa sekä kliiniseen mikrobiologiaan erikoistuvana lääkärinä Tampereen yliopistollisessa sairaalassa.

Pesun väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 940, Tampereen yliopisto, Tampere 2003. ISBN 951-44-5691-2, ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 263, Tampereen yliopisto 2003. ISBN 951-44-5692-0, ISSN 1456-954X, http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Marko Pesu, (03) 222 6971 (koti), (03) 215 7743 (työ), marko.pesu@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

Sytokiinit ovat liukoisia välittäjäaineita, jotka säätelevät immuunijärjestelmän solujen erilaistumista, kasvua ja toimintaa. Sytokiinin sitoutuminen solukalvolla ilmentyvään reseptoriinsa saa aikaan solun sisäisten signalointireittien aktivaation, ja tämä johtaa lopulta muutoksiin solun biologiassa.

Tutkimuksen kohteena on sytokiini interleukiini (IL) ­4:n aktivoiman geenivasteen säätelymekanismit. IL-4 on keskeinen vasta-ainevälitteisen immuniteetin säätelijä, ja sen tiedetään käynnistävän allergisia reaktiota välittävän Igε:n tuotannon B-soluissa. IL-4:n sitoutuminen reseptoriinsa johtaa STAT6-transkriptiotekijän aktivaatioon JAK-tyrosiinikinaasien välityksellä. Aktivoitu STAT6 siirtyy tumaan, jossa se sitoutuu IL-4-responsiivisten geenien (mm. Igε, CD23, MHC II) säätelyalueelle käynnistäen näiden transkription. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää STAT6:n säätelymekanismeja, sekä tutkia STAT6:n toimintaa Igε-geenin promoottoriaktivaatiossa.

STAT6:n tyrosiinifosforylaation tiedetään olevan välttämätön IL-4-responsiivisten geenien transkriptiossa. Tutkimuksessa osoitettiin ensimmäistä kertaa IL-4:n aikaansaavan B-soluissa myös STAT6:n seriinifosforylaation lisääntymisen. Seriini/treoniinikinaasiaktivisuuden osoitettiin lisäksi olevan välttämätön IL-4/STAT6-välitteisessä geenivasteessa. Kyetäkseen tehokkaasti aktivoimaan Ige-geenin transkription, ja siten Igε-vasta-ainetuotannon B-soluissa, IL-4 tarvitsee apua CD40-pinta-antigeenin kautta aktivoituvilta signalointimolekyyleiltä. CD40:n aktivoiman p38 MAP -seriini/treoniinikinaasin havaittiin voimistavan IL-4:n geenivasteita lisäämällä suoraan STAT6:n transaktivaatiopotentiaalia.

Jatkotutkimuksena pyrittiin identifioimaan uusia STAT6:n kanssa interaktoivia proteiineja. Kofaktori p100:n on aikaisemmin osoitettu säätelevän Epstein-Barrviruksen tuma-antigeeni 2:n (EBNA2) välittämiä geenivasteita. p100:n osoitettiin assosioituvan suoraan STAT6:n transkriptiota aktivoivan osan kanssa lisäten IL-4:n indusoimaa Igε-promoottoriaktivaatiota. STAT6:n sitoutumiskohdan Igε-promoottorilla (Igε -STAT6RE) havaittiin olevan solutyyppispesifisesti säädelty. Igε -STAT6RE:n osoitettiin sisältävän sitoutumissekvenssin hematopoieettisissa soluissa ilmentyvälle PU.1-transkriptiotekijälle. PU.1-proteiinin ilmentäminen transfektion avulla sai aikaan Igε -STAT6RE-välitteisen transkription aktivoitumisen myös ei-hematopoieettisissa soluissa.

IL-4:llä tiedetään olevan keskeinen osuus atooppisten tautien patogeneesissä, ja IL-4/STAT6-signalointireitti on siten yksi mahdollisista allergia- ja astmalääkkeiden kohteista. Tutkimus on tuottanut uutta tietoa STAT6:n toiminnasta luoden täten edellytyksiä tulevaisuuden lääkekehitystyölle.


[laskuri] käyntiä 06.05.2003 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto