Yliopistologo

LL Synnöve Staffin syöpäbiologian alaan kuuluva väitöskirja

Somatic Genetic Changes of BRCA1 and BRCA2 in Breast Cancer (BRCA1- ja BRCA2-geenien hankitut muutokset rintasyövässä)

tarkastetaan 6.6.2003 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 1 auditoriossa, Lenkkeilijänkatu 6, Tampere.

Vastaväittäjänä on dosentti Päivi Peltomäki (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Jorma Isola.

***

Synnöve Staff on syntynyt Luvialla ja hän suorittanut lääketieteen lisensiaatin tutkinnon Tampereen yliopistossa. Staff on työskennellyt tutkijana syöpäbiologian laboratoriossa Tampereen Yliopiston Lääketieteellisen Teknologian Instituutissa vuodesta 2001 lähtien.

Staffin väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 938, Tampereen yliopisto, Tampere 2003. ISBN 951-44-5686-6, ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 261, Tampereen yliopisto 2003.
ISBN 951-44-5687-4, ISSN 1456-954X, http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Synnöve Staff, 040-727 4241 (koti), synnove.staff@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

BRCA1- ja BRCA2-geenien hankitut muutokset rintasyövässä

Rintasyöpä johtuu solun DNA:han, perimäainekseen, kasautuvista virheistä, mutaatioista. Mutaatiot voivat olla periytyviä ituradan mutaatioita tai elämän aikana soluihin ilmaantuvia somaattisia mutaatioita. Noin 5-10 % rintasyövästä johtuu ituradan mutaatioista rintasyövälle altistavissa geeneissä, joista tärkeimmät ovat BRCA1 ja BRCA2. Väitöskirjan ensimmäisessä ja toisessa osatyössä selvitettiin BRCA1- ja BRCA2-geenien somaattisia inaktivaatiomekanismeja perinnöllisissä ja sporadisissa rintasyöpäkasvaimissa. Aiemmin julkaistujen tutkimusten tapaan BRCA1/2-geenien alueella havaittiin alleelliepätasapainoa (geenikopioiden suhteellisen määrän muutos syöpäkasvaimissa) lähes kaikissa tutkituissa perinnöllisissä rintasyövissä, mikä viittaa BRCA1/2-geenien kasvunestäjätoimintaan. Tutkimuksessa havaittiin myös, että samanaikainen BRCA1- ja BRCA2-geenien muutos oli yleisempää perinnöllisessä kuin sporadisessa rintasyövässä. Perinnöllisessä BRCA1-rintasyövässä BRCA1/2-geenien alleelliepätasapaino johtui fysikaalisten deleetioiden (geenikopioiden häviämä) lisäksi muistakin mekanismeista kuten esimerkiksi non-disjunktiosta tai somaattisesta rekombinaatiosta, kun taas sporadisessa rintasyövässä BRCA1/2-geenien alleelliepätasapaino liittyi pääasiassa deleetioihin. Tämä tulos viittaa siihen, että BRCA1-rintasyövissä spesifit mekanismit, kuten esimerkiksi sentrosomien lukumäärän säätely tai rekombinaatioon perustuva DNA:n virheiden korjaus, voivat olla viallisia. Perinnöllistä mutaatiota kantavan BRCA1-alleelin havaittiin esiintyvän useana kopiona monissa perinnöllisissä rintasyöpäkasvaimissa, mikä saattaa viitata mutaatioalleelin aktiiviseen toimintaan syöpäkasvaimen kehityksessä.

Kolmannessa osatyössä tutkittiin BRCA1-geenin mahdollista osuutta sporadisen rintasyövän synnyssä, vaikka tässä yhteydessä somaattisia inaktivoivia BRCA1 mutaatioita ei ole aiemmin kuvattu. Tutkimuksessa selvitettiin deleetioiden ja promoottorialueen hypermetylaation esiintymistä sekä näiden vaikutusta BRCA1-geenin ilmentymiseen. BRCA1-geenin deleetio havaittiin 45%:ssa sporadisista syöpäkasvaimista. BRCA1-geenin deletoituminen liittyi tilastollisesti merkitsevästi ERBB2 onkogeenin monistumaan, aneuploidiaan ja sekä normaalin että vaihtoehtoisen lähetti-RNA:n (delta11b) alentuneeseen ilmentymiseen. Osassa (11%) sporadisia rintasyöpiä havaittiin BRCA1-geenin promoottorialueen hypermetylaatio, joka myös liittyi tilastollisesti merkitsevästi alentuneeseen BRCA1-geenin lähetti-RNA:n määrään, mutta hypermetylaatio ja deleetiot eivät kasautuneet samoihin tapauksiin. Monimuuttuja-analyysissä BRCA1-geenin deletoituminen liittyi voimakkaimmin geeniekspression vaihteluun. Näiden tulosten perusteella voidaan ehdottaa, että BRCA1-geenin pääasiallinen inaktivaatiomekanismi sporadisessa rintasyövässä on deleetio, joka myös johtaa alentuneeseen geenin ilmentymiseen. Näin ollen ns. haplo-insuffisienssin kautta BRCA1-geenillä saattaa olla osuus myös sporadisen rintasyövän patogeneesissä.

Väitöskirjan neljännessä osatyössä valmistettiin ja karakterisoitiin pysyvä solulinja (L56Br-C1) hiiren xenograftikasvaimesta (L56Br-X1), joka on peräisin BRCA1-mutaationkantajan (1806C→T; Q563X) rintasyövän etäpesäkkeestä. Syto- ja molekyyligeneettiset analyysit sekä geeniekspressioprofilointi osoittivat, että L56Br-X1-xenograftikasvain ja L56Br-C1-solulinja muistuttavat yhä selvästi alkuperäistä primaarikasvainta. Tämän vuoksi L56Br-X1-xenograftikasvainta ja L56Br-C1-solulinjaa voidaan käyttää hyödyllisinä malleina tutkittaessa BRCA1-geenin funktiota ja BRCA1-geenimutaatioihin liittyvän rintasyövän patogeneesia ja hoitoa.

Väitöskirjatutkimuksen päälöydökset liittyvät BRCA1/2-geenien inaktivaatiomekanismien vertailuun perinnöllisessä ja sporadisessa rintasyövässä, sekä BRCA1-geenin ekspressioon vaikuttavien tekijöiden selvittämiseen sporadisessa rintasyövässä. Lisäksi väitöskirjassa karakterisoitu L56Br-C1-solulinja on vasta toinen julkaistu ituradan BRCA1-mutaation sisältävä solulinja, ja se on hyödyllinen malli BRCA1-geenifunktion jatkotutkimuksissa.


[laskuri] käyntiä 16.05.2003 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto