Yliopistologo

FM Marika Linjan syöpäbiologian alaan kuuluva väitöskirja

Alterations in androgen receptor, estrogen receptors and their coregulatory genes in prostate cancer (Androgeenireseptorin, estrogeenireseptorin ja niiden kanssa vuorovaikuttavien proteiinien muutokset eturauhassyövässä)

tarkastetaan 25.09.2003 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksen K-rakennuksen pienessä luentosalissa, Teiskontie 35, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Pirkko Härkönen (Turun yliopisto). Kustoksena toimii professori Tapio Visakorpi.

***

Marika Linja on syntynyt Jyväskylässä ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Jyväskylän yliopistossa. Hän on työskennellyt tutkijana Tampereen yliopiston Lääketieteellisen Teknologian Instituutin syöpägenetiikan osastolla vuodesta 1997.

Linjan väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 953, Tampereen yliopisto, Tampere 2003. ISBN 951-44-5747-1, ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 277, Tampereen yliopisto 2003.
ISBN 951-44-5748-X, ISSN 1456-954X, http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Marika Linja, 040-567 1402 (koti), (09) 191 25288, lomalin@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

Eturauhassyöpä on yleisin miehillä esiintyvä syöpä Suomessa. Eturauhassyövän standardi hoitomuoto on androgeenideprivaatiohoito, mikäli tauti on levinnyt eturauhaskapselin ulkopuolelle. Hoidon tuloksena seerumin androgeenipitoisuus laskee. Suurin osa potilaista hyötyy aluksi kyseisestä hormonaalisesta hoidosta, mutta ajan kuluessa hoidon vaikutus syöpäkudokseen lähes aina lakkaa. Hormonihoidolle resistentin kasvaimen kehittymisen jälkeen syövälle ei ole olemassa mitään tehokasta hoitomuotoa. Uusiutuneen eturauhassyövän riippumattomuus verenkierron androgeenipitoisuudesta antaa aihetta olettaa, että jotkin androgeenien säätelyreitin muutokset voisivat olla osallisina syövän uusiutumisessa.

Androgeenien vaikutukset eturauhassoluihin välittyvät tumassa sijaitsevan transkriptiotekijän (eli toisten geenien ilmentymistä säätelevä proteiinin), androgeenireseptorin kautta. Säätelyn eri vaiheisiin osallistuu useita muita proteiineja, jotka toimivat joko vahvistaen (koaktivaattorit) tai vaimentaen (korepressorit) AR-välitteistä säätelyä. On esitetty, että androgeenireseptoria koodaava geeni olisi osallisena erityisesti syövän uusiutumiseen johtavassa kehityksessä. Androgeenireseptorigeenin sisältävän kromosomialueen, Xq11-12, on havaittu monistuneen noin kolmasosassa hormonihoidolle resistenteistä eturauhassyövistä. Hoitamattomista kasvainnäytteistä vastaavaa AR-geenin monistumaa ei ole löydetty. Myös AR-geenin mutaatioiden ja siten androgeenireseptorin muuttuneen transaktivaatiokyvyn on ajateltu mahdollisesti vaikuttavan syövän kehittymiseen hormonihoidolle resistentiksi muodoksi. Kokeellisesti solulinjoilla (in vitro) tehdyt tutkimukset antavat myös aihetta olettaa, että muutokset androgeenireseptorin kanssa vuorovaikuttavissa proteiineissa, kuten niiden ekspressiotasossa, voisivat myös muuttaa androgeenireseptorin toimintaa syövälle edulliseen suuntaan.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää AR-geenin osuutta eturauhassyövän uusiutumisessa. Spesifisesti pyrittiin selvittämään AR-geenin mutaatioiden esiintyvyyttä, AR-geenin ekspressiota eturauhassyövässä, androgeenireseptorin kanssa vuorovaikutuksessa olevien ns.koaktivaattorien ja korepressorien ekspressiota eturauhassyövässä sekä ERa ja ER b geenien ekspressiota eturauhassyövässä

Keskeisiä löydöksiä olivat mm. se, että AR-geenin pistemutaatiot ovat suhteellisen harvinaisia paikallisesti uusiutuneissa eturauhassyövissä (osatyö 1). Tämä antaa aihetta olettaa, että AR:n mutaatiot eivät suuressa osassa tapauksista aiheuta hormonihoidolle resistentin syövän kehittymistä. Sen sijaan osoitimme, että AR ekspressoitui keskimäärin kuusi kertaa enemmän hormonirefraktorisissa kuin hormoniriippuvaisissa eturauhassyövissä (osatyö II). AR geenimonistuma havaittiin noin 30 %:ssa hormonirefraktorisista syövistä. Monistumafrekvenssi on yhtenevä aikaisempien tutkimusten kanssa. Lisäksi kaikki syövät ekspressoivat PSA:ta viitaten siihen, että AR-signalointireitti on aktiivinen myös hormonirefraktorisissa eturauhassyövissä. Osatyössä II kuvattiin myös ensimmäiset AR-geenimonistuman sisältävät hiiressä ylläpidettävät ihmisen eturauhassyövän vierassiirre- eli xenograftmallisysteemit.

Osatyössä III selviteltiin, liittyvätkö AR:n kanssa vuorovaikuttavien proteiinien ekspressiomuutokset eturauhassyövän etenemiseen hoidolle resistentiksi taudiksi. Keskeinen löydös osatyössä III kuitenkin oli, että tutkittujen 16 erilaisen AR:n kanssa vuorovaikutuksessa olevan proteiinin ekspressio ei lisäänny eturauhassyövän etenemisen aikana.

On esitetty, että estrogeenireseptoreilla, erityisesti estrogeenireseptori betalla voisi olla vaikutusta pahanlaatuisen kasvun säätelijänä eturauhasessa. Osatyössä IV tutkittiin a ja b- estrogeenireseptorien ekspressiota eturauhassyövässä. Niiden espressiossa ei havaittu selkeitä muutoksia, mikä viittaa siihen että estrogeenireseptoreilla ei todennäköisesti ole merkittävää osuutta eturauhassyövän etenemisessä.

Yhteenvetona tulokset korostavat androgeenireseptorin keskeistä osaa eturauhassyövän uusiutumiseen vaikuttavana tekijänä, vaikkakin spesifinen mekanismi onkin vielä tuntematon.


[laskuri] käyntiä 17.09.2003 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto