Yliopistologo

FM Saara Aittomäen molekyyli-immunologian alaan kuuluva väitöskirja

Interferon-gamma-activated gene expression: molecular mechanisms of Stat1-mediated transcription (Interferoni gamman aktivoima geeniluenta: Stat1-välitteisen transkription molekylaariset mekanismit)

tarkastetaan 22.11.2003 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 1 auditoriossa, Lenkkeilijänkatu 6, Tampere.

Vastaväittäjänä on PD Dr.med. Markus Heim (Baselin yliopisto). Kustoksena toimii professori Olli Silvennoinen.

***

Saara Aittomäki on syntynyt Helsingissä ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Jyväskylän yliopistossa. Hän on toiminut tutkijana Lääketieteellisen teknologian instituutissa vuodesta 1996.

Aittomäen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 964, Tampereen yliopisto, Tampere 2003. ISBN 951-44-5793-5, ISSN 1455-1616. Ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 290, Tampereen yliopisto 2003. ISBN 951-44-5794-3, ISSN 1456-954X, http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tampereen yliopiston julkaisujen myynti, PL 617, 33101 Tampere, puh. (03) 215 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Saara Aittomäki, 050-548 7575 (koti), saara.aittomaki@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

Immuunijärjestelmä on kehittynyt suojaamaan elimistöä erilaisilta taudinaiheuttajilta. Järjestelmään kuuluu useita valkosolutyyppejä, joiden kasvua, erilaistumista ja toimintaa säätelevät lukuisat solunulkopuoliset molekyylit. Näistä suuri ja tärkeä ryhmä ovat sytokiinit. Ne toimivat sitoutumalla kohdesolunsa pinnalla oleviin vastaanottajamolekyyleihin eli reseptoreihin. Sitoutumisen seurauksena reseptorit aktivoituvat ja käynnistävät sarjan reaktioita solun sisällä. Reaktiot toimivat signaaleina, jotka lopulta välittyvät solun tumaan ja siellä sijaitseviin kohdegeeneihin. Sytokiinit toimivat siis vaikuttamalla geenien luentaan.

Sytokiinit signaloivat kaikki samalla periaatteella, ns. Jak/Stat-reitin välityksellä. Siinä reseptoreihin liittyneet Jak-tyrosiinikinaasit aktivoituvat reseptorin aktivoituessa ja aktivoivat puolestaan Stat-molekyylejä, jotka kulkeutuvat tumaan ja sitoutuvat siellä kohdegeeniensä säätelyalueille toimien ns. transkriptiotekijänä. Jak/Stat-signalointireitin pääpiirteet on selvitetty, mutta Stat-molekyylien toimintamekanismissa riittää vielä tutkittavaa. Väitöstutkimuksen yhtenä tarkoituksena olikin selvittää, miten Statit säätelevät vain tietyissä kudoksissa ilmeneviä geenejä. Tutkimuskohteeksi valittiin interferoni gamma ja sen signaalireitti, jossa keskeisenä osana on ensimmäisenä löydetty Stat-molekyyli, Stat1. Malligeeninä käytettiin Fc gamma ­reseptori I:tä, joka koodaa immuunijärjestelmän syöjäsolujen, makrofagien, pinnalla olevaa proteiinia. Tämä reseptori on keskeinen makrofagien toiminnassa, ja sen määrä makrofagin pinnalla lisääntyy interferoni gamman vaikutuksesta.

Fc gamma ­reseptori I-geenin säätelymekanismeja analysoitiin käyttämällä useita solu- ja molekyylibiologisia menetelmiä, ja materiaalina oli viljeltyjä solulinjoja. Tutkimuksessa selvitettiin eri säätelyproteiinien yhteistyötä Fc gamma ­reseptori I-geenin ilmentymisessä interferoni gamma-stimulaation jälkeen. Stat1-transkriptiotekijän lisäksi geenin säätelyalueella tarvitaan PU.1-säätelyproteiini, mutta suoraa fyysistä vuorovaikutusta Stat1:n ja PU.1:n välillä ei havaittu. Sen sijaan PU.1 toimii vuorovaikutuksessa TBP:n ja RNA-polymeraasin, geenin luentaan osallistuvien proteiinien, kanssa geenin säätelyalueella.

Lisämunuaisen kuorikerroksen erittämillä glukokortikoidihormoneilla on lukuisia tehtäviä elimistössä. Ne mm. vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan, ja ovatkin tärkeitä lääkkeitä esim. astman hoidossa. Yhden väitöskirjan osatyön tarkoituksena oli selvittää, mihin glukokortikoidien ja interferoni gamman yhteisvaikutus Fc gamma ­reseptori I-geenin luennan lisääntymisessä perustuu. Tutkimuksessa havaittiin, että glukokortikoidit lisäävät luentaa oman reseptorinsa kautta. Glukokortikoidireseptori ei kuitenkaan itse sitoudu Fc gamma ­reseptori I-geenin säätelyalueelle eikä ole fyysisessä vuorovaikutuksessa Stat1:n kanssa, vaan lisää jonkin toisen, geeniluentaa aktivoivan, proteiinin luentaa. Väitöskirjan viimeisessä osatyössä verrattiin ns. PIAS-proteiinien vaikutusta toisaalta sytokiinien ja toisaalta steroidihormonien, kuten testosteronin, glukokortikoidien ja estrogeenin, säätelemään geeniluentaan, ja havaittiin, että vaikutus kohdistui pääasiallisesti steroidivälitteiseen geeninsäätelyyn.

Väitöskirjatutkimuksessa on selvitetty keskeisten immuunipuolustustoimintojen molekyylitason mekanismeja. Tulokset auttavat ymmärtämään elimistön viruspuolustusta ja lääkeaineina runsaasti käytetyjen steroidien vaikutuksia elimistössä.


[laskuri] käyntiä 6.11.2003 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto