LL Erja-Leena Paukkerin farmakologian alaan kuuluva väitöskirja

PPAR agonists in modulating the inflammatory properties of macrophages (PPAR-agonistien vaikutukset makrofagien aktivaatioon)

tarkastetaan 25.9.2015 klo 12 Pirkanmaan sairaanhoitopiirin M-rakennuksen pienessä luentosalissa, Teiskontie 35, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Risto Huupponen (Turun yliopisto). Kustoksena toimii professori Eeva Moilanen.

PPAR-agonistien vaikutukset makrofagien aktivaatioon


Tulehdus on keskeinen tekijä sekä perinteisten tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, että lihavuuteen liittyvien sairauksien, kuten aikuistyypin diabeteksen ja sydän- ja verisuonisairauksien, tautiprosesseissa. Nivelreumassa liiallinen tulehdusreaktio aiheuttaa kudostuhoa ja kipua sekä hankaloittaa potilaan kykyä työskennellä ja toimia yhteiskunnassa. Lihavuuteen liittyvä tulehdus on voimakkuudeltaan hiljaisempaa kuin nivelreumassa, mutta silti tulehdus heikentää kudosten ja elinten toimintaa.
 
Peroksisomin proliferaattoriaktivoidut reseptorit (PPAR:t) ovat solun sisäisiä proteiineja, jotka elimistön rasvahappomolekyylien pitoisuuden noustessa käynnistävät solussa rasvahappojen pilkkomiseen tarvittavien proteiinien valmistamisen. PPAR:ien aktiivisuutta lisääviä lääkkeitä tiatsolidiinidioneja ja fibraatteja käytetään aikuistyypin diabeteksen ja sydän- ja verisuonisairauksille altistavan korkean veren kolesterolipitoisuuden hoidossa. Viime aikoina PPAR:ien on havaittu osallistuvan solujen energia-aineenvaihdunnan lisäksi myös tulehdusreaktion säätelyyn. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin PPAR:ien aktiivisuutta lisäävien lääkkeiden, PPAR-agonistien, vaikutusta eräiden valkosoluihin kuuluvien syöjäsolujen, makrofagien, aktiivisuuteen.

Väitöskirjatyössä havaittiin, että PPARα- ja PPARγ-agonistit vähensivät makrofagien tulehdusaktiivisuutta sekä soluviljelyssä että hiiren tulehdusmallissa. Tämä tulehdusta hillitsevä vaikutus antaa syyn olettaa, että PPAR-agonistit voisivat olla hyödyllisiä lääkkeitä aineenvaihduntasairauksien lisäksi pitkäaikaisissa tulehdussairauksissa kuten nivelreumassa. PPARα-agonistit myös vähensivät makrofagien kudosvaurion paranemista tukevaa aktiivisuutta, mikä on toivottava ominaisuus erityisesti sairauksissa, joihin liittyy liiallinen sidekudoksen muodostuminen. Tällaisia sairauksia ovat monet reumatauteihin kuuluvat sidekudossairaudet, kuten systeeminen skleroosi.

Jotta PPAR-agonistien vaikutukset sekä solujen aineenvaihduntaan että tulehdukseen saataisiin parhaiten hyödynnettyä ilman sivuvaikutuksia, olisi optimaalista, että lääkeaine voitaisiin annostella paikallisesti haluttuun kohteeseen. Väitöskirjatyön yhteydessä valmistettiinkin sekä PPARα:aa että PPARγ:aa aktivoivaa muraglitatsaaria vapauttava biohajoava verisuonistentti. Väitöskirjatutkimuksessa näytetyt soluviljelytason tulokset osoittavat, että lääkeaineen vapautuminen stentistä tapahtuu sopivalla nopeudella ja että stentti hillitsee tulehdusta toivotulla tavalla.

Tulehduksen ja aineenvaihdunnan yhteys on havainto, joka voi tulla mullistamaan paitsi lihavuuteen liittyvien sairauksien myös kroonisten tulehdussairauksien lääkehoidon. Tämä tutkimus vahvistaa hypoteesia PPAR:sta välittäjänä aineenvaihdunnan ja tulehduksen välillä. PPAR:t ovat lupaavia uusien reuman hoidossa käytettävien lääkkeiden vaikutuskohteita.

                                               ******

Erja-Leena Paukkeri on suorittanut lääketieteen lisensiaatin tutkinnon Tampereen yliopistossa.

Paukkerin väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 2093, Tampere University Press, Tampere 2015. ISBN 978-951-44-9899-2, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1587, Tampere University Press 2015. ISBN 978-951-44-9900-5, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa: https://verkkokauppa.juvenes.fi, tai e-mail: verkkokauppa@juvenesprint.fi.

Lisätietoja
: Erja-Leena Paukkeri, erja-leena.paukkeri@uta.fi