FM Kirsi Määtän syöpägenetiikan alaan kuuluva väitöskirja

Genetic predisposition to breast and ovarian cancer - BRCA1/2-negative families (Geneettinen alttius rinta- ja munasarjasyövälle - BRCA1/2-negatiiviset perheet)

tarkastetaan 19.2.2016 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 5:n auditoriossa, Biokatu 12, Tampere.

Vastaväittäjänä on dosentti Minna Pöyhönen (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Johanna Schleutker.

Perinnöllinen alttius rinta- ja munasarjasyövälle - BRCA1/2-negatiiviset perheet


Perintötekijöillä on merkittävä rooli rinta- ja munasarjasyöpäalttiudessa. Kaksi tärkeintä rinta- ja munasarjasyöpäalttiusgeeniä ovat BRCA1 ja BRCA2. Myös lukuisia muita alttiusgeenejä tunnetaan. Kuitenkaan valtaosassa korkean rinta- ja/tai munasarjasyöpäriskin perheistä altistavia geenivirheitä ei tiedetä, jonka vuoksi perheiden perinnöllisyysneuvonta on haastavaa. Tutkimuksen tavoitteena oli saada uutta tietoa rinta- ja/tai munasarjasyövälle altistavista perintötekijöistä suomalaisissa korkean riskin rinta- ja/tai munasarjasyöpäriskin perheissä, joissa ei esiinny tunnettuja BRCA1- ja BRCA2-geenien perustajamuutoksia.

Tutkimuksessa hyödynnettiin kolmea eri menetelmällistä lähestymistapaa geneettisten alttiustekijöiden tunnistamiseksi: 1) kandidaattigeenien mutaatioanalyysi 2) koko perimän kattava kopiolukumuutosanalyysi sekä 3) koko perimän proteiinia koodaavan alueen (eksomi) sekvensointi.

Kandidaattigeenien mutaatioanalyysissä löydettiin BRCA1- ja CHEK2-geenien tunnettujen haitallisten muutosten esiintyvän 13.4 %:lla korkean rinta- ja/tai munasarjasyöpäriskin perheistä. Näistä CHEK2-geenin muutosten osuus oli huomattava ja kliinisesti olennainen. Uusi ja haitalliseksi ennustettu muutos löytyi BRCA2-geenistä. Kopiolukumuutosanalyysissä tunnistettiin potentiaalisia perinnölliseen rinta- ja/tai munasarjasyöpäalttiuteen vaikuttavia kopiolukumuutoksia 3p11.1, 5q15, 8p23.2 ja 19q13.41 alueilla. Näistä muutokset 3p11.1 ja 8p23.2 alueilla sijaitsevat EPHA3 ja CSMD1-geenien ei-koodaavilla alueilla ja muutos 19q13.41 ERVV-2 geenin koodaavalla alueella. Muutos 5q15 alueella sijaitsi geenien välisellä alueella mutta sen havaittiin mahdollisesti vaikuttavan säätelyelementteihin. Eksomisekvensoinnissa keskityttiin muutoksiin, jotka sijaitsivat DNA:n korjausreitin geeneissä. Tutkimuksessa tunnistettiin viisi muutosta ATM, MYC, PLAU, RAD1, ja RRM2B geeneissä, ja muutosten havaittiin rikastuneen rinta- ja/tai munasarjasyöpäperheissä kontrolleihin verrattuna viitaten siihen, että virheet liittyvät mahdollisesti matalasta keskisuuren syöpäriskiin. BRCA1-geenistä tunnistettiin lisäksi harvinainen virhe, joka voi olla kliinisesti tärkeä. Myös RAD50-geenistä tunnistettiin virhe, joka voi mahdollisesti altistaa miesrintasyövälle. Eksomianalyysissä keskityttiin myös potilasjoukkoon, johon kuului hyvin varhaisella iällä rintasyöpään sairastuneita naisia, ja näillä potilailla tunnistettiin virheitä uusissa potentiaalisissa kandidaattigeeneissä, jotka osallistuvat etenkin DNA:n korjaukseen ja replikaatioon, signalointiin, apoptoosiin ja solusykliin. Mielenkiintoisia kandidaattigeenejä ovat esimerkiksi DENND2D, TICRR, BNIPL, EDN3 ja FOCAD.

Väitöskirjatyössä työssä tunnistettiin potentiaalisia perinnölliselle rinta- ja/tai munasarjasyövälle altistavia ituradan muutoksia jo tunnetuissa alttiusgeeneissä ja uusissa kandidaattigeeneissä. Uudet löydökset vaativat varmennusta ja tarjoavat erinomaisen lähtökohdan jatkotutkimuksille. Saatua tietoa voidaan hyödyntää suunniteltaessa uusia tehokkaampia strategioita rinta- ja munasarjasyövän diagnostiikkaan, seulontaan, ehkäisyyn, hoitomuotoihin ja perinnöllisyysneuvontaan.

                                               ******

Kirsi Määttä on syntynyt Joensuussa ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Itä-Suomen yliopistossa. Nykyisin hän toimii tutkijana Tampereen yliopistossa.

Määtän väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 2140, Tampere University Press, Tampere 2016. ISBN 978-952-03-0040-1, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1638, Tampere University Press 2016. ISBN 978-952-03-0041-8, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa: https://verkkokauppa.juvenes.fi, tai e-mail: verkkokauppa@juvenesprint.fi.

Lisätietoja: Kirsi Määttä, kirsi.maatta@uta.fi