FM Virpi Laitisen syöpägenetiikan alaan kuuluva väitöskirja

Genetic risk factors for hereditary prostate cancer in Finland - From targeted analysis of susceptibility loci to genome-wide copy number variation study (Perinnöllisen eturauhassyövän geneettiset riskitekijät Suomessa - Altistavien geenialueiden hienokartoituksesta genominlaajuiseen kopiolukuanalyysiin)

tarkastetaan 17.6.2016 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 5:n auditoriossa, Biokatu 12, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Juha Kere (Karolinska Institutet, Ruotsi). Kustoksena toimii professori Johanna Schleutker.

Väitöstilaisuuden kieli on suomi.


Periytyvä eturauhassyöpäalttius Suomessa - tunnettuja ja uusia kandidaattigeenejä


Noin joka neljäs ihminen sairastuu elämänsä aikana syöpään. Suomessa miesten yleisin syöpäsairaus on eturauhassyöpä, joka todetaan vuosittain noin 5000 miehellä. Suuri osa eturauhassyöpäalttiudesta selittyy perinnöllisillä tekijöillä. Eturauhassyöpä on kuitenkin geneettisesti huomattavan heterogeeninen sairaus. Toistaiseksi tunnetaan vain muutamia varsinaisia alttiusgeenejä, joiden virheet liittyvät korkeaan sairastumisriskiin. Näiden harvinaisten muutosten lisäksi on löydetty useita yleisempiä, matalan riskin geenivirheitä. Suomalaisissa korkean riskin perheissä tunnetut geenivirheet selittävät kuitenkin vain pienen osan eturauhassyöpätapauksista, eikä sairastumisriskissä olevia perheenjäseniä ole tällä hetkellä mahdollista luotettavasti tunnistaa. Tutkimuksen tavoitteena oli saada uutta tietoa eturauhassyövälle altistavista perinnöllisistä tekijöistä suomalaisväestössä.
 
Tutkimuksessa keskityttiin etsimään geenivirheitä erityisesti kromosomialueilta 2q37 ja 17q11.2-q22, joiden on jo aiemmin todettu liittyvän kohonneeseen eturauhassyöpäalttiuteen. Alueiden hienokartoitus perustui DNA:n ja RNA:n syväsekvensointiin. Havaittujen, mahdollisesti haitallisiksi arvioitujen geenivirheiden yhteyttä eturauhassyöpään selvitettiin tutkimalla näiden muutosten esiintyvyyttä laajoissa potilas- ja verrokkiaineistoissa mm. TaqMan-kemiaa ja Sequenom MassARRAY-teknologiaa hyödyntäen. Lisäksi eturauhassyöpäpotilailta etsittiin geenien kopioluvun muutoksia koko perimän alueelta. Kopiolukuanalyysissä käytettiin sirupohjaista vertailevaa genomista hybridisaatiomenetelmää (ns. array-CGH).

Kromosomialueelle 2q37 on aiemmissa tutkimuksissa paikannettu kaksi kandidaattigeeniä, HDAC4 ja ANO7, ja alueelle 17q11.2-q22 samoin kaksi kandidaattigeeniä, HOXB13 ja ZNF652. Näistä erityisesti HOXB13-geenin p.G84E-muutoksen on havaittu liittyvän periytyvään eturauhassyöpäalttiuteen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin kyseisen p.G84E-muutoksen yleisyyttä Suomessa. Muutos oli osoitettavissa 8.4 %:lla potilaista, jotka kuuluivat korkean riskin eturauhassyöpäperheisiin, sekä 3.6 %:lla satunnaista eturauhassyöpää sairastavista potilaista, kun taas verrokeista vain 1.0 % todettiin muutoksen kantajiksi. HOXB13-geenin p.G84E-muutos on siis toistaiseksi yleisin eturauhassyövälle altistava geenivirhe Suomessa. ZNF652-geenistä tunnistettiin kaksi uutta, haitalliseksi ennustettua muutosta, jotka liittyivät kohonneeseen eturauhassyöpäalttiuteen sekä perheaineistossa että satunnaista eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Lisäksi HDAC4-geenistä löydettiin uusi, harvinainen periytyvään eturauhassyöpäalttiuteen liittyvä muutos ja ANO7-geenistä kahdeksan mahdollisesti haitallista muutosta, joskin näiden geenivirheiden kliinisen merkityksen arvioiminen edellyttää vielä lisäselvityksiä. Tutkimuksessa löydettiin myös uusia mahdollisia eturauhassyövän kandidaattigeenejä, esimerkiksi HOXB3 ja EFCAB13 alueelta 17q21.3. Kopiolukuanalyysissä tunnistettiin neljä kopiolukumuutosta, jotka olivat rikastuneet korkean riskin eturauhassyöpäperheisiin kontrolleihin verrattuna. Näistä kuitenkin vain yhden muutoksen, kromosomialueella 3p11.1 sijaitsevan EPHA3-geenin deleetion voitiin osoittaa liittyvän kohonneeseen eturauhassyöpäalttiuteen. EPHA3-deleetio oli noin kaksi kertaa yleisempi perinnöllistä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (11.6 %) kuin verrokeilla (6.1 %).

Väitöskirjatyössä sekä tunnetuista että uusista kandidaattigeeneistä tunnistettiin useita mahdollisesti haitallisia, kohonneeseen eturauhassyöpäalttiuteen liittyviä geenivirheitä. Erityisesti vahvistui HOXB13-geenin keskeinen osuus perinnöllisen eturauhassyövän riskitekijänä suomalaisväestössä. Uusien löydösten kliininen merkitys tulee vielä varmentaa jatkotutkimuksissa. On kuitenkin mahdollista, että väitöskirjatyössä saatua tietoa voidaan tulevaisuudessa hyödyntää esimerkiksi eturauhassyövän seulonnassa, diagnostiikassa ja hoitomuotojen valinnassa.

                                               ******

Virpi Laitinen on syntynyt Hyvinkäällä ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Turun yliopistossa sekä sairaalageneetikon tutkinnon Helsingin yliopistossa. Hän on toiminut sairaalageneetikkona Kliinisen genetiikan laboratoriossa Fimlab Laboratoriot Oy:ssä 12/2014 alkaen.

Laitisen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 2179, Tampere University Press, Tampere 2016. ISBN  978-952-03-0143-9, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1678, Tampere University Press 2016. ISBN 978-952-03-0144-6, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa: https://verkkokauppa.juvenes.fi, tai e-mail: verkkokauppa@juvenesprint.fi.

Lisätietoja: Virpi Laitinen, Laitinen.Virpi.H@student.uta.fi