FM Heini Kallion lääketieteellisen teknologian ja bioteknologian alaan kuuluva väitöskirja

Regulation and Roles of Carbonic Anhydrases IX and XII (Hiilihappoanhydraasi IX:n ja XII:n säätely ja roolit)

tarkastetaan 2.12.2011 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 5:n auditoriossa, Biokatu 12, Tampere.

Vastaväittäjänä on dosentti Juha Saarnio (Oulun yliopisto). Kustoksena toimii professori Seppo Parkkila.

                                                ***

Heini Kallio on syntynyt Tampereella ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Tampereen yliopistossa. Hän on työskennellyt tutkijatohtorina Tampereen yliopistossa lokakuusta 2011 lähtien.

Kallion väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1675, Tampere University Press, Tampere 2011. ISBN 978-951-44-8621-0, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1139, Tampere University Press 2011. ISBN 978-951-44-8622-7, ISSN 1456-954X.
http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tiedekirjakauppa TAJU, PL 617, 33014 Tampereen yliopisto, puh. 040 190 9800, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Heini Kallio, heini.kallio@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

Hiilihappoanhydraasi-entsyymit osallistuvat pH-tasapainon säätelyyn solujen, kudosten ja koko elimistön tasolla. Nämä entsyymit katalysoivat reaktiota, jossa hiilidioksidi ja vesi muuttuvat bikarbonaatiksi ja vetyioniksi. Kyseinen reaktio voi tapahtua myös käänteisesti vastakkaiseen suuntaan. Nisäkkäillä on 13 hiilihappoanhydraasia, jotka muodostavat isoentsyymiperheen. Kaikki nämä isoentsyymit katalysoivat yllä mainittua reaktiota, mutta niillä on myös eroja. Ne esiintyvät eri osissa solua ja toisaalta eri kudoksissa. Kullakin isoentsyymillä on myös ominainen aktiivisuus. Hiilihappoanhydraaseilla on tärkeä rooli useissa biologisissa prosesseissa, kuten hiilidioksidin ja veden kuljetuksessa, elimistössä olevien nesteiden tuotannossa, luun hajotuksessa ja aineenvaihduntareaktioissa. Kahden isoentsyymin, IX:n ja XII:n, on havaittu esiintyvän syöpäkasvaimissa ja vaikuttavan syövän mekanismeihin. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia näiden kahden isoentsyymin säätelyä ja rooleja.

Tutkimuksessa pyrittiin löytämään isoentsyymi IX:n ja XII:n säätelijöitä. Niiden säätelijät tunnetaan huonosti lukuun ottamatta hypoksiaa, eli vähentynyttä happipitoisuutta. Useat kasvutekijät nostivat isoentsyymi IX:n ja XII:n lähetti-RNA:n tasoja syöpäsolulinjoissa. Tämä vaikutus oli huomattavampi isoentsyymi XII:lla, joten näyttää siltä, että sen ilmentymisen tärkein säätelijä ei ole hypoksia, kuten isoentsyymi IX:n.

Lisäksi selvitettiin isoentsyymi IX:n ja XII:n ilmentymistä proteiinitasolla hiiren sikiönkehityksen aikana. Kiinnostava löytö oli, että molempia isoentsyymejä ilmennettiin useissa kehittyvän hiiren kudoksissa ja osa näistä oli sellaisia, jotka eivät ilmennä kyseisiä proteiineja aikuisella hiirellä. Näin ollen on todennäköistä, että isoentsyymi IX:ää ja XII:ta tarvitaan tiettyjen kudosten muodostumiseen.

Tutkimuksessa testattiin myös sitä, miten geenien ilmentyminen muuttuu hiirten mahalaukussa, kun isoentsyymi IX on poistettu. Mielenkiintoista oli, että tämän entsyymin puute muutti sellaisten geenien ilmentymistä, jotka ovat mukana kehitykseen liittyvissä prosesseissa, solujen erilaistumisessa ja immuunivasteissa. Tulokset vahvistavat käsitystä siitä, että isoentsyymi IX vaikuttaa useisiin fysiologisiin toimintoihin. Toisaalta näiden tulosten, ja muiden tutkijoiden aikaisempien havaintojen mukaan isoentsyymi IX:n ensisijainen tehtävä mahalaukussa ei liity pH:n säätelyyn tai kyseinen entsyymi on korvattavissa tätä toimintoa ajatellen.

Tutkimuksessa tehdyt analyysit osoittivat, että NCCRP1-geenin ilmentymisen taso oli noussut tilastollisesti merkitsevästi niiden hiirten mahalaukussa, joiden isoentsyymi IX-geeni oli poistettu. Koska NCCRP1-geeni on huonosti tunnettu, se valittiin jatkoanalyyseihin. Tutkimuksen kuluessa kävi ilmi, ettei isoentsyymi IX säätele suoraan NCCRP1-geeniä. Tutkimus osoitti myös, että NCCRP1 on mitä ilmeisimmin alun perin väärin nimetty. Se ei olekaan solukalvoon kiinnittynyt immuunivasteita välittävä proteiini, vaan ilmentyy sytosolissa eli solun sisällä. Bioinformatiikka-analyysit ehdottivat NCCRP1-proteiinin kuuluvan F-box-proteiinien lektiini-tyypin alaperheeseen (FBXO-perhe). Kyseiset proteiinit osallistuvat viallisten glykoproteiinien hajotukseen. Näin ollen NCCRP1:n nimi tulisi muuttaa FBXO50:ksi.

Väitöskirjan tulokset auttavat ymmärtämään paremmin kahden syöpään liittyvän hiilihappoanhydraasi-isoentsyymin säätelyä ja merkitystä erilaisissa fysiologisissa tilanteissa. Lisäksi tutkimuksessa karakterisoitiin NCCRP1-geeni, joka tulisi nimetä uudelleen.