FM Pinja Ilmarisen farmakologian alaan kuuluva väitöskirja

Eosinophil as a target for pathophysiological factors and pharmacological compounds (Eosinofiilisten valkosolujen toiminnan ja ohjelmoidun solukuoleman säätely)

tarkastetaan 16.8.2013 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen yksikön B-rakennuksen pienessä luentosalissa, Medisiinarinkatu 3, Tampere.

Vastaväittäjänä on dosentti Paula Rytilä (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Hannu Kankaanranta.

Eosinofiilisten valkosolujen toiminnan ja ohjelmoidun solukuoleman säätely

Astma on yleinen hengitysteiden tulehdussairaus, jonka hoitoon yleensä tarvitaan pitkäaikainen säännöllinen lääkitys. Noin puolet astmasta on allergista astmaa, jolle on tyypillistä eosinofiilisten valkosolujen kertyminen keuhkoihin. Eosinofiilit vaikuttavat astmatulehduksen syntyyn, jatkumiseen sekä pahenemisvaiheisiin vapauttamalla tekijöitä, jotka vahingoittavat ympäröiviä soluja ja aiheuttavat keuhkoputkien supistumista. Tavallisesti eosinofiilit ovat lyhytikäisiä soluja, mutta astmassa niiden elinikä pitenee huomattavasti. Eosinofiilien ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosia) pidetään keskeisenä mekanismina näiden tulehdussolujen poistumisessa hengitysteistä ja tulehduksen lievittymisessä. Eosinofiilien ohjelmoitua solukuolemaa aiheuttavat lääkkeet ovat hyödyllisiä astman hoidossa ja tämä onkin yksi merkittävä vaikutusmekanismi glukokortikoideille (”kortisonille”), jotka ovat yleisimmin käytössä olevia tulehdusta vaimentavia astmalääkkeitä.

Astmaatikon keuhkoissa on monia tekijöitä, jotka voivat pidentää eosinofiilien elinikää ja lisätä niiden aktiivisuutta. Astmatulehduksen aikana tuotetaan paljon typpioksidia, joka säätelee tulehdusta ja keuhkoputkien supistusta. Astmaatikkojen hengitysteissä on myös bakteereita ja niiden määrä lisääntyy entisestään bakteeri-infektion, esimerkiksi keuhkoputkentulehduksen, aikana. Allerginen astma on usein perinnöllistä ja neuropeptidi S reseptori 1 (NPSR1) löydettiin etsittäessä astman alttiusgeenejä suomalaisista potilaista. Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli selvittää bakteerien DNA:n, typpioksidin, neuropeptidi S:n (NPS) ja uuden kehitysvaiheessa olevan lääkkeen, oratsiponin, vaikutuksia eosinofiilien ohjelmoituun solukuolemaan sekä niihin liittyviä vaikutusmekanismeja. NPS:n merkitystä tutkittiin laajemmin selvittämällä myös sen reseptorin, NPSR1:n, ilmenemistä ja toimintaa eosinofiileissä. Tutkimuksessa käytettiin ihmisen verestä eristettyjä eosinofiilejä.

Tutkimuksessa osoitettiin, että bakteerien DNA pidentää eosinofiilien elinaikaa. Tämä sopii olemaan yksi selitys sille käytännön havainnolle, että hengitysteiden bakteeritulehdus pitkittää ja pahentaa eosinofiilistä keuhkotulehdusta ja astman oireita.

Lisäksi tutkimuksessa tunnistettiin uusia typpioksidin vaikutuksia eosinofiileissä: ensi vaiheessa typpioksidi käynnistää eosinofiilien selviytymisvasteen mutta pitkäkestoisempi altistuminen typpioksidille aiheuttaa lopulta eosinofiilien ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin. Koska astmaatikkojen hengitysteiden eosinofiilimäärä ja uloshengityskaasun typpioksidipitoisuus korreloivat vahvasti, ensin mainittu mekanismi on todennäköisempi ja osaltaan ylläpitää ja pahentaa astmatulehdusta ja potilaan oireita.

Tutkimuksessa havaittiin myös, että uusi kehitysvaiheessa oleva lääke oratsiponi ja oratsiponin kaltaiset yhdisteet lisäävät eosinofiilien ohjelmoitua solukuolemaa, joten näillä yhdisteillä voisi olla hyödyllisiä vaikutuksia astman ja muiden eosinofiilisten tulehdussairauksien hoidossa.

Lisäksi väitöstutkimuksessa osoitettiin, että NPSR1:n ilmentyminen on lisääntynyt vaikeaa allergiaa ja astmaa sairastavien potilaiden eosinofiileissä. NPSR1:n kautta välittyviä vaikutuksia ei juurikaan aikaisemmin ole tutkittu, mutta tässä tutkimuksessa tuli esiin sellaisia tulehdussoluihin kohdistuvia vaikutuksia, jotka voivat pahentaa astman taustalla olevaa tulehdusta.  Nämä löydökset tekevät NPSR1:stä mielenkiintoisen aiheen jatkotutkimuksille ja mahdollisen uuden lääkevaikutuskohteen.

Tämä väitöstutkimus lisäsi tietoa eosinofiilisen tulehduksen syntymekanismeista. Tutkimuksesta saatua tietoa voidaan hyödyntää uusien astman tai muiden eosinofiilisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden kehitystyössä.

                                               ******

Pinja Ilmarinen on syntynyt Oulussa ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Turun yliopistossa.

Ilmarisen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1839, Tampere University Press, Tampere 2013. ISBN 978-951-44-9176-4, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1319, Tampere University Press 2013. ISBN 978-951-44-9177-1, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai e-mail: kirjamyynti@juvenes.fi.

Lisätietoja: Pinja Ilmarinen, pinja.ilmarinen@uta.fi