FM Sanna Siltasen syöpägenetiikan alaan kuuluva väitöskirja

Contribution of the ARLTS1 Gene  to Prostate Cancer Susceptibility (ARLTS1 eturauhassyövän riskitekijänä)

tarkastetaan 13.9.2013 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 5:n auditoriossa, Biokatu 12, Tampere.

Vastaväittäjänä on tutkimusprofessori, dosentti  Markus Perola (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Johanna Schleutker.

ARLTS1 eturauhassyövän riskitekijänä

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä teollistuneissa maissa, myös Suomessa, ja se aiheuttaa toiseksi eniten miesten syöpäkuolemia. Vaikka eturauhassyöpä on hyvin yleinen sairaus, sen syntyyn vaikuttavat syyt ja riskitekijät tunnetaan vielä huonosti, ja taudin ennaltaehkäisy ja hoito ovat hankalia. Perinnöllisten tekijöiden lisäksi eturauhassyöpäriskiä lisääviin tekijöihin luetaan korkea ikä ja etninen alkuperä. Uusien tapausten voimakkaaseen kasvuun johtavia tekijöitä ovat PSA-seulonnan lisääntyminen ja väestön ikääntyminen, mutta taustalla vaikuttaa osin myös vielä tuntemattomia tekijöitä, joita ei ole intensiivisestä tutkimuksesta huolimatta pystytty täysin identifioimaan. Suurin kliininen haaste on taudin käyttäytymisen ennustaminen. Eturauhassyövän geneettisen taustan tutkimus on tuottanut monta syöpäriskiin assosioituvaa riskialttiusgeeniä. Usein löydetyt geenimuutokset edustavat kuitenkin niin sanottuja matalan penetranssin muutoksia, jotka selittävät vain osan perinnöllisestä syöpäriskistä. Yhtenä selityksenä pidetään yksittäisten muutosten yhteisvaikutusta. Mittavista tutkimuksista huolimatta, ei yhtä ainoaa, suuren riskin aiheuttavaa perinnöllisen eturauhasmuodon selittävää alttiusgeeniä ole pystytty löytämään, vaikka useiden kromosomaalisten alueiden on osoitettu kytkeytyvän eturauhassyöpään.

Syövänestogeeninä ja solukuoleman säätelyssä toimivan ADP-ribosylation factor like tumour suppressor 1 (ARLTS1) -geenin on osoitettu altistavan erilaisille syöville, erityisesti syövän perinnölliselle muodolle. Tämän väitöskirjatutkimuksen keskeisenä tavoitteena oli selvittää ARLTS1-geenin muutoksia ja molekulaarisia mekanismeja eturauhassyövän kehittymisen ja syöpäalttiuden taustalla suomalaisessa väestössä. ARLTS1-geeni sijaitsee kromosomaalisella alueella 13q14, jossa on todettu häviämiä eturauhassyövässä. ARLTS1-geenin koodaavan alueen geenimuutokset kartoitettiin suomalaisessa eturauhassyöpäaineistossa, eturauhasen kasvainnäytteissä, solulinjoissa ja ksenograftinäytteissä. Myös kolorektaalisyövän ja rintasyövän näytteitä analysoitiin. Tulostemme mukaan ARLTS1 muutos G446A (Trp149Stop) ei altista rinta-, kolorektaali- eikä eturauhassyövälle, mutta G194T (Gly65Val) muutos tilastollisesti merkitsevästi lisää eturauhassyöpäriskiä perheissä ja T442C (Cys148Arg) variantti vaikuttaa sekä rinta- että eturauhassyöpäriskiin suomalaisessa väestössä. Tutkimalla lisää eturauhassyöpäpotilaiden näytteitä, havaitsimme, että ARLTS1 T442C variantin homotsygoottimuutos CC lisää merkitsevästi eturauhasen syöpäriskiä. Variantin kantajilla oli lisäksi taudin aggressiivinen muoto, ja muutos oli yleisin tai jopa ainoa ARLTS1 muutos tutkituissa näytteissä.

ARLTS1-geenin todettiin ali-ilmentyvän syöpäkudosnäytteissä, mikä vahvistaa geenin toimivan kasvunrajoitegeeninä. Bioinformatiiviset analyysit paljastivat ARLTS1:n ilmentymisen olevan vahvasti yhteydessä immuunijärjestelmän prosesseihin. Tätä immuunijärjestelmän ja mahdollisen tulehduksen osuutta eturauhassyövän synnyssä ja ARLTS1-geenin toiminnassa tutkittiin syvemmin hyödyntämällä eturauhassyöpäperheiden SNP-genotyyppaus- ja RNA:n sekvensointimateriaaleja. Tutkimalla eturauhassyöpäperhenäytteiden kokoverestä eristettyä RNA:ta, ARLTS1:n ali-ilmentyminen havaittiin jo ituradan tasolla, ja lähialueen geenimuutosten todettiin vaikuttavan ARLTS1-geenin ilmentymisen tasoon.

Tämä väitöskirjatutkimus antaa arvokasta uutta tietoa eturauhassyövän molekyylitason ilmiöistä. Tulevaisuudessa, lisätutkimusten jälkeen, voimme tutkia löydettyjä, taudille altistavia geenivirheitä kantavien henkilöiden sairastumisalttiutta, paitsi keräämässämme perhemateriaalissa, myös väestötasolla, ja mahdollisesti kehittää geenitestin perityn alttiuden diagnosoimiseksi.

                                               ******

Sanna Siltanen on syntynyt Keuruulla ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Kuopion yliopistossa.

Siltasen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1845, Tampere University Press, Tampere 2013. ISBN 978-951-44-9193-1, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1325, Tampere University Press 2013. ISBN 978-951-44-9194-8, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai e-mail: kirjamyynti@juvenes.fi.

Lisätietoja: Sanna Siltanen, puh. 044 565 7396, sanna.e.siltanen@uta.fi