FM Kaisa Teittisen lastentautiopin/molekyylibiologian alaan kuuluva väitöskirja

Nucleolar RNAs and Proteins in Leukemia and Zebrafish Development (Tumajyväsen rooli leukemiassa ja seeprakalan kehityksessä)

tarkastetaan 20.2.2014 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen yksikön B-rakennuksen pienessä luentosalissa, Medisiinarinkatu 3, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Markku Heikinheimo (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Markku Mäki.

Tumajyväsen rooli leukemiassa ja seeprakalan kehityksessä

Syöpä on yleisnimi sairauksille, joissa elimistön solujen muuntuminen johtaa niiden hallitsemattomaan kasvuun ja jakautumiseen. Verisyövässä eli leukemiassa valkosolujen kehittyminen häiriintyy, jolloin poikkeavia epäkypsiä soluja tuotetaan valtavasti. Leukemioita tavataan kaikenikäisillä, ja ne ovat taudinkuvaltaan ja ennusteeltaan kirjava joukko. Leukemiat jaotellaan karkeasti alatyyppeihin taudin etenemisnopeuden (akuutti tai krooninen) sekä leukemiasolujen alkuperän (lymfaattinen tai myelooinen) perusteella. Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on lasten yleisin leukemiatyyppi. ALL voi olla lähtöisin joko T-soluista (T-ALL) tai pre-B-soluista (pre-B-ALL).
 
Tumajyvänen on solun tumassa erottuva rakenne, jonka päätehtävä on valmistaa pieniä soluelimiä, ribosomeja. Ribosomit puolestaan ovat vastuussa proteiinien eli valkuaisaineiden tuottamisesta soluissa, ja ne ovat välttämättömiä solun normaalille toiminnalle. Syöpäsoluilla on usein suurentuneet tumajyväset. Tämän oletetaan olevan seurausta syöpäsolun kasvaneesta tarpeesta tuottaa proteiineja, mikä edellyttää ribosomien tehokasta valmistamista tumajyväsessä. Myös itse tumajyväselle on ehdotettu roolia syövän kehittymisessä. Mielenkiintoista on, että historiallisesti niillä ALL:n alatyypeillä, joiden tumajyväset olivat poikkeavia, oli myös huonompi ennuste.

Tämän väitöskirjatyön tavoite oli tutkia tumajyväsen roolia akuuteissa lasten leukemioissa molekyylitasolla. Tutkimuskohteiksi valittiin tumajyväsen pienet RNA-molekyylit (nk. snoRNA) ja tumajyväseen paikantuvat proteiinit. snoRNA-molekyylien ilmentyminen ja tumajyväsen proteiinikoostumus analysoitiin leukemiasolulinjoissa ja potilasnäytteissä.

Tulokset osoittavat, että snoRNA-ilmentyminen vaihtelee eri leukemiatyyppien välillä. Useiden yksittäisten snoRNA-molekyylien havaittiin olevan eriävästi ilmentyneitä T-ALL:ssa verrattuna pre-B-ALL:an. Lisäksi 15 snoRNA-molekyylin ilmentyminen analysoitiin käyttäen laajaa leukemiapotilastietokantaa. Useimpien snoRNA-molekyylien ilmentyminen oli tasaista niin leukemianäytteissä kuin terveissäkin, mutta yhden snoRNA:n, SNORD114-3:n, ilmentymistaso oli noin nelinkertainen viidessätoista näytteessä muihin verrattuna. 13 näistä osoittautui APL-tapauksiksi (akuutti promyelosyyttinen leukemia). Täten SNORD114-3:n korkea ilmentymistaso on merkki APL:sta.

Tumajyväsen proteiinikoostumus analysoitiin eri leukemiatyypeissä, ja useita eriävästi ilmentyviä proteiineja tunnistettiin vertailussa eri leukemiatyyppien välillä. Lisäksi perustettiin menetelmä, jolla tumajyväsproteiinien toimintaa on mahdollista tutkia elävässä organismissa (seeprakala). Laboratoriossamme aikaisemmin tunnistetun SAP30L-proteiinin, joka paikantuu myös tumajyväseen, ilmentymisen estäminen seeprakalassa häiritsi alkion kehitystä, mikä ilmeni sydämen kehitys- ja toimintahäiriöinä sekä punasolujen hemoglobiinitasojen alenemisena.

Näiden tulosten pohjalta voidaan päätellä, että tumajyväsen proteiinien ja snoRNA-molekyylien ilmentyminen vaihtelee eri akuutin leukemian alatyyppien välillä. Lisäksi tutkimuksessa käytettiin useita menetelmiä ja välineitä, jotka havaittiin käyttökelpoisiksi tutkittaessa tumajyväsen osasia leukemiassa. Väitöskirjan tulokset osoittavat, että tumajyvästen molekyylit tarjoavat mielenkiintoisen näkökulman akuutin leukemian alatyyppien välisiin eroihin. Tumajyvästen eriäviä molekyylikoostumuksia voisi soveltaa akuutin leukemian diagnostiikassa ja hoidossa.

                                               ******

Kaisa Teittinen on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Tampereen yliopistossa.

Teittisen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1902, Tampere University Press, Tampere 2014. ISBN 978-951-44-9361-4, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1384, Tampere University Press 2014. ISBN 978-951-44-9362-1, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai e-mail: kirjamyynti@juvenes.fi.

Lisätietoja: Kaisa Teittinen, 050-318 6249, kaisa.teittinen@uta.fi