FM Arttu Erärannan kokeellisen sisätautiopin alaan kuuluva väitöskirja

Hyperuricemia and Calcium-Phosphate Metabolism in Experimental Renal Insufficiency: Effects on Oxidative Stress and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (Hyperurikemian ja kalsium-fosfori -tasapainon vaikutukset hapetusstressiin ja reniini-angiotensiini-aldosteroni -järjestelmään kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa)

tarkastetaan 4.4.2014 klo 12 Tampereen yliopiston Arvo-rakennuksen Jarmo Visakorpi -salissa, Lääkärinkatu 1, Tampere.

Vastaväittäjänä on dosentti Petri Koskinen (Helsingin yliopisto). Kustoksena toimii professori Ilkka Pörsti.

Veren kohonneen virtsahappopitoisuuden ja kalsium-fosfori -tasapainon vaikutukset hapetusstressiin ja reniini-angiotensiini-aldosteroni -järjestelmään kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa

Krooninen munuaistauti aiheuttaa monia häiriöitä kehon normaalissa toiminnassa. Edetessään munuaisvaurio vähentää munuaisten suodatuskapasiteettia, nostaa virtsahapon pitoisuutta verenkierrossa ja aiheuttaa verenkiertoelimistössä haitallisia muutoksia. Jos munuaisten suodatuskapasiteetin lasku jatkuu esteittä, on lopputuloksena dialyysihoitoa tai munuaissiirtoa vaativa vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta.

Kokeelliset mallit tarjoavat mahdollisuuden tutkimuksiin, joita ei voi toteuttaa soluviljelymalleissa tai kliinisissä hankkeissa. Tässä tutkimussarjassa käytettiin munuaisten vajaatoiminnan kokeellista mallia ja tutkimusasetelmina olivat korkean virtsahappopitoisuuden tutkimus, D-vitamiinireseptoria aktivoiva parikalsitolihoito sekä fosforinsitomishoito tai fosfaattilisä. Tutkimuksessa selvitettiin munuaisten vajaatoiminnan ja tutkimushoitojen vaikutuksia reniini-angiotensiini-aldosteroni -järjestelmään sekä muutoksiin hapetusstressitasossa.

Pääasiallisina mittausvälineinä käytettiin in vitro autoradiografiaa, Western blot -menetelmää, reaaliaikaista käänteis-PCR  menetelmää, radioimmunoassay -menetelmää, histologista analyysiä sekä in vitro verisuonivasteen rekisteröintiä. Osatutkimusten kestona oli 12 tai 27 viikkoa, millä vaikutettiin munuaisten vajaatoiminnan asteeseen. Kokeelliset mallit toimivat odotetusti, ja niissä havaitut ominaisuudet olivat linjassa aiemman tiedon kanssa.

Veren korkea virtsahappopitoisuus lisäsi plasman reniiniaktiivisuutta ja aldosteronipitoisuutta. Samanaikaisesti se vähensi hapetusstressiä ja lisäsi antioksidanttikapasiteettia. Vaikka korkea virtsahappopitoisuus nosti verenpainetta ja lisäsi kaliumin hukkaa virtsaan, havaittiin samalla parantunut kaulavaltimon typpioksidivälitteinen verisuonen laajeneminen. Näiden 12 viikkoa kestäneiden tutkimusten löydökset viittaavat aldosteronin tärkeään merkitykseen korkean virtsahappopitoisuuden aiheuttamien natriumretention ja kohonneen verenpaineen taustalla. Toisaalta löydökset osoittavat myös korkean virtsahappopitoisuuden aiheuttamia myönteisiä vaikutuksia hapetusstressin tasoon.

Viidentoista viikon parikalsitolihoidolla ei ollut merkitsevää vaikutusta munuaiskudoksen reniini-angiotensiini -järjestelmän geenien luentaan. Tämä löydös eroaa aiemmin julkaistun kokeellisen tutkimuksen löydoksistä, joiden mukaan parikalsitolihoito vähensi näiden geenien luentaa, kun hoito aloitettiin heti neljä päivää leikkausten jälkeen. Tämän tutkimussarjan asetelma muistuttaa enemmän kliinistä munuaistautia, mikä voi selittää eriävät löydökset.

Ravinnon fosfaattilisä aiheutti lisääntynyttä munuaisten, sydämen ja valtimoiden angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) ilmentymistä, lisäsi kudosvauriota ja vähensi angiotensiini II:n reseptori 1a:n luentaa munuaisten vajaatoiminnassa. Fosforinsidonta aiheutti päinvastaisen vasteen tutkittujen kudosten ACE-ekspressiossa. Lisäksi se vähensi munuaisvaurioita ja nitroproteiinien määrää valtimoissa sekä paransi typpioksidivälitteistä verisuonen laajenemista. Munuaisten vajaatoiminnassa kohonnut verenpaine oli yhteydessä typpioksidin aineenvaihduntatuotteiden lisääntymiseen plasmassa ja virtsassa sekä vähentyneeseen endoteelin typpioksidisyntaasiin. ACE-ekspressio ja nitroproteiinien määrä lisääntyi valtimoissa ja typpioksidivälitteinen vasorelaksaatio heikentyi suolilievevaltimossa.

Kaikkiaan tutkimussarja mallintaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan tyypillisiä komplikaatioita ja niihin vaikuttavia tekijöitä. Tutkimuslöydökset korostavat veren fosfaattipitoisuuden hallinnan merkitystä munuaisten vajaatoiminnassa sekä komplikaatioiden taustalla olevan säätelyjärjestelmän monimuotoisuutta.

                                               ******

Arttu Eräranta on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Tampereen yliopistossa.

Erärannan väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1915, Tampere University Press, Tampere 2014. ISBN 978-951-44-9398-0, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1399, Tampere University Press 2014. ISBN 978-951-44-9399-7, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai e-mail: kirjamyynti@juvenes.fi.