FM Kati Pulkkisen molekyylilääketieteen alaan kuuluva väitöskirja

HIV-1 Nef protein and the Nef-associating kinase PAK2 in cell signaling (HIV-1 Nef-proteiini ja Nef-assosioituva kinaasi PAK2 solusignaloinnissa)

tarkastetaan 5.2.2010 klo 12 Tampereen yliopiston Arvo-rakennuksen Jarmo Visakorpi -salissa, Lääkärinkatu 1, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Olivier Schwartz (Pasteur-instituutti, Ranska). Kustoksena toimii professori Olli Silvennoinen.

***

Kati Pulkkinen on syntynyt Tampereella ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Jyväskylän yliopistossa.

Pulkkisen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1493, Tampere University Press, Tampere 2010. ISBN 978-951-44-7958-8, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 929, Tampereen yliopisto 2010. ISBN 978-951-44-7959-5, ISSN 1456-954X.
http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tiedekirjakauppa TAJU, PL 617, 33014 Tampereen yliopisto, puh. (03) 3551 6055, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Kati Pulkkinen, puh. 03 3551 8583, kati.pulkkinen@uta.fi

LEHDISTÖTIEDOTE

HIV- eli immuunikatovirustartuntaa kantaa maailmassa arviolta yli 30 miljoonaa ihmistä. Suomessa ilmoituksia HIV-positiivisista henkilöistä oli vuoden 2010 alkuun mennessä kirjattu runsas kolme tuhatta, ja määrä on viime vuosina lisääntynyt noin kahdellasadalla HIV-potilaalla vuosittain. Vaikka HIV:n lääkehoito on viime vuosina kehittynyt merkittävästi ja sairauden etenemistä pystytään tehokkaasti hidastamaan, ei virusta kuitenkaan pystytä nykyisillä lääkkeillä häätämään elimistöstä kokonaan. HIV infektoi pääasiassa ihmisen immuunijärjestelmän kannalta keskeisiä CD4(+) T-soluja sekä makrofageja. Lisääntyessään virus pystyy myös sekä suoraan että epäsuorasti tuhoamaan CD4(+) T-soluja eli auttajalymfosyyttejä. Tämän seurauksena on potilaan immuunipuolustuksen vähittäinen heikkeneminen ja HIV-infektion kehittyminen varsinaiseen AIDS-vaiheeseen, sekä useat siihen liittyvät sairaudet kuten kasvaimet ja muut tulehdukset.

Nef on yksi HI-viruksen tuottamista virusproteiineista, ja keskeinen tekijä HIV-infektion kehittymiselle. Useat Nef-proteiinin toiminnot edistävät viruksen selviytymistä ja lisääntymistä potilaan elimistössä, ja infektion etenemisen onkin havaittu hidastuvan viallisen tai puuttuvan Nef-proteiinin seurauksena sekä luonnollisen HIV-infektion yhteydessä ihmisellä että kokeellisen SIV-infektion yhteydessä rhesusapinoilla. Nef ei itsessään ole entsymaattisesti aktiivinen proteiini, mutta sen kyky sitoutua solun omiin proteiineihin ja vaikuttaa niiden toimintaan selittää Nef:n vaikutusten laajan kirjon. Yksi tunnetuista Nef:iin sitoutuvista soluproteiineista on p21-aktivoituva kinaasi 2 (PAK2). Tämän työn tarkoituksena on ollut selvittää Nef/PAK2-kompleksin muodostumiseen vaikuttavia tekijöitä molekyylitasolla, sekä tämän kompleksin toimintaa solunsisäisessä viestinnässä. Tutkimuksessa kuvattiin uusi signalointimekanismi, joka mahdollistaa PAK2:n voimakkaan aktivoitumisen yhdistämällä kaksi viestintäreittiä. Molekyylibiologisia menetelmiä käyttäen tutkittiin myös PAK2:n aktivaatioon liittyvien proteiinin rakenteellisten muutosten, pienten GTPaasi-proteiinien sekä PAK2 kinaasin oman entsymaattisen aktiivisuuden merkitystä Nef/PAK2-kompleksin muodostumiselle. Proteiinikompleksin solunsisäistä sijaintia tutkittaessa sen havaittiin lokalisoituvan solussa tietyille, soluviestinnän kannalta keskeisille solukalvon ns. lipidilautta-alueille. GTPaaseja aktivoivan Vav1-proteiinin havaittiin osallistuvan Nef/PAK2-kompleksin muodostumiseen sekä kompleksin kulkeutumiseen solun kalvorakenteisiin. Lisäksi työssä tutkittiin Nef-molekyylin oletettua dimerisaatiopintaa, jonka vastakkaisesti varautuneilla aminohapoilla havaittiin olevan oleellinen merkitys Nef-Nef dimeerin muodostumiselle, jonka puolestaan todettiin olevan edellytys Nef/PAK2-kompleksin muodostumiselle sekä Nef:n välittämän HIV-partikkeleiden infektiivisyyden lisääntymiselle.

Tulokset antavat uutta tietoa siitä, kuinka HIV käyttää solun omia signalointireittejä hyväkseen. HIV-1 Nef-proteiinin toiminnan kannalta tärkeiden vuorovaikutusten ymmärtäminen tarjoaa uusia hyödyntämismahdollisuuksia kohdennetulle lääkekehitykselle.

 

käyntiä 19.1.2010 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto