FM Sofia Khanin bioinformatiikan alaan kuuluva väitöskirja

Mutational effects on protein structures: Knowledge gained from databases, predictions and protein models (Mutaatioista johtuvien proteiinin rakenteellisten muutosten ymmärtäminen tietokantatiedon, ennusteiden ja proteiinimallien avulla)

tarkastetaan 8.2.2010 klo 12 Tampereen yliopiston Finn-Medi 1:n auditoriossa, Biokatu 6, Tampere.

Vastaväittäjänä on professori Janusz M. Bujnicki (The International Institute of Molecular and Cell Biology in Warsaw). Kustoksena toimii professori Mauno Vihinen.

***

Sofia Khan on syntynyt Tukholmassa ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Kuopion yliopistossa. Hän on työskennellyt tutkijana Bioinformatiikan ryhmässä Tampereen yliopistossa.

Khanin väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1498, Tampere University Press, Tampere 2010. ISBN 978-951-44-7990-8, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 935, Tampereen yliopisto 2010. ISBN 978-951-44-7991-5, ISSN 1456-954X.
http://acta.uta.fi.

Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai Tiedekirjakauppa TAJU, PL 617, 33014 Tampereen yliopisto, puh. 040 190 9800, e-mail: taju@uta.fi.

Lisätietoja: Sofia Khan, puh. 050-350 3898, sofia.khan@uta.fi, http://bioinf.uta.fi/personnel/id_card?rt=sofia

LEHDISTÖTIEDOTE

Valkuaisaineet eli proteiinit ovat välttämättömiä elämää ylläpitäviä molekyylejä. Kaikkien proteiinien rakennusohjeet ovat perimässä ja ne rakentuvat 20 erilaisesta aminohaposta, joiden ominaisuudet ja järjestys määrittelevät proteiinin kolmiulotteisen rakenteen ja tehtävän. Yhden aminohapon muutokset voivat johtaa eriasteisiin muutoksiin proteiinin rakenteessa ja/tai toiminnassa. Äärimmäisessä tapauksessa yhden aminohapon muutos voi ilmetä vakavana sairautena. Proteiinin kolmiulotteisen rakenteen avulla mutaatioista aiheutuvia rakenteellisia muutoksia voidaan tutkia.

Tässä bioinformatiikan alaan kuuluvassa väitöskirjatyössä tehtiin laaja-alainen kartoitus tautia aiheuttavien pistemutaatioiden kohdentumisesta proteiinin paikallisesti esiintyvillä, säännöllisillä alueilla, joita kutsutaan proteiinin sekundäärirakenteiksi. Tutkimusaineisto sisälsi runsaasti sairauksia aiheuttavia missense-mutaatioita kymmenissä eri proteiineissa. 80% mutaatioista esiintyi sekundäärirakenteissa. Aminohappojen tiedetään jakautuvan eri tavalla eri sekundäärirakennetyypeissä. Tutkimus osoitti, että aminohapot, joiden mutaatiot aiheuttavat sairauden, eivät noudata tätä jakaumaa, vaan tietyt aminohapot mutatoituvat muita useammin rakennetyypistä riippuen ja korvautuvat yleensä ominaisuuksiltaan hyvin erityyppisellä aminohapolla. Yli puolella mutanttiaminohapoista havaittiin proteiinin stabiilisuuteen vaikuttavia ominaisuuksia. Proteiinit toimivat normaalisti hyvin pienellä stabiilisuusalueella ja pistemutaation aiheuttama siirtymä tältä alueelta johtaa yleensä proteiinin toimimattomuuteen. Stabiilisuuden heikkenemistä tai vahvistumista voidaan mitata kokeellisesti, mutta menetelmät ovat yleensä työläitä eivätkä yleensä sovellu suurille mutaatioaineistoille. Tässä väitöskirjatyössä tehtiin stabiilisuusmuutoksia ennustavien ohjelmien vertaileva tutkimus, jossa käytettiin testiaineistona kokeellista mittausaineistoa. Tulokset osoittivat, että ohjelmat eivät pysty tuottamaan kovin luotettavia tuloksia jos mutaatiovaikutuksesta ei ole aiempaa tietoa. Sen sijaan ohjelmat menestyivät paremmin, kun ne ennustivat stabiilisuutta heikentäviä ja vahvistavia mutaatioita erikseen. Jos ohjelmia halutaan käyttää tautimekanismien selvittämiseen, merkittävästi parempia menetelmiä tarvittaisiin.

Kokeellisesti määritettyjä kolmiulotteisia proteiinirakenteita ei ole tällä hetkellä saatavilla kuin pienelle osalle tunnettuja proteiineja johtuen mm. määrityksen haastavuudesta. Rakennemalliennusteita voidaan tehdä joko suoraan aminohappoketjusta lähtien tai käyttämällä mallina tunnettua, samankaltaista sukulaisproteiinia, jolloin puhutaan vertailevasta eli homologiamallinnuksesta. Rakennemalleja on käytetty mm. pistemutaatioiden vaikutusmekanismien tunnistamiseen ja ennustamiseen. Tässä työssä tarkoituksena oli arvioida mikäli homologiamallit ovat riittävän tarkkoja luotettavaan biologisten ilmiöiden tarkasteluun. Työssä käytetyt 14 rakennemallia oli tuotettu homologiamallinnuksen avulla kahden vuosikymmenen aikana samassa tutkimustyhmässä, jossa tämä tutkimus suoritettiin ja jokainen malli ja sen pohjalta tehdyt ennusteet oli julkaistu. Tutkimuksessa voitiin osoittaa, että vaikka samankaltaisuus käytetyn mallirakenteen kanssa oli hyvin alhainenkin (alle 30%), rakennemalleihin pohjautuvat ennusteet olivat sopusoinnussa kokeellisesta aineistosta saatujen tulkintojen kanssa.

Tutkimuksen avulla saatiin uutta tietoa sairauksia aiheuttavien mutaatioiden luonteesta ja vaikutusmekanismeista proteiinirakenteessa sekä tietoa mutaatiovaikutusten ennustamiseen käytettyjen työkalujen käyttökelpoisuudesta mutaatiotutkimuksessa. Ohjelmien käytettävyyden analyysistä saatuja tuloksia voidaan hyödyntää ennustusmenetelmien kehittämisessä.

 

käyntiä 26.1.2010 alkaen

Väitökset    Tampereen yliopiston kirjasto   Tampereen yliopisto