19.4.2013 FM Pasi Pennanen: Hormonal Regulation of Endocrine-resistant Breast Cancer (Geenien Ilmenemisen ja Kasvun Säätely Hormonaaliselle Hoidolle Resistentissä Rintasyövässä)
FM Pasi Pennasen solubiologian alaan kuuluva väitöskirja
Hormonal Regulation of Endocrine-resistant Breast Cancer (Geenien Ilmenemisen ja Kasvun Säätely Hormonaaliselle Hoidolle Resistentissä Rintasyövässä)
tarkastetaan 19.4.2013 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen yksikön B-rakennuksen pienessä luentosalissa, Medisiinarinkatu 3, Tampere.
Vastaväittäjänä on professori Pirkko Härkönen (Turun yliopisto). Kustoksena toimii professori Timo Ylikomi.
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä. Vuosittain suomessa todetaan 4000–5000 uutta rintasyöpätapausta. Rintasyövistä noin 70 % on hormonireseptoripositiivisia eli niissä ilmenee estrogeenireseptori. Estrogeeni, joka vaikuttaa estrogeenireseptorin kautta, on hormonireseptoripositiivisen, eli hormoniherkän rintasyövän tärkein tunnettu kasvuvaikuttaja. Hormoniherkässä rintasyövässä hormonaaliset hoidot (antiestrogeenit) tähtäävätkin estrogeenin kasvuvaikutuksen estämiseen.
Hormonaaliset hoidot ovat tehokkaita hoitomuotoja, sekä liitännäishoitoina annettuna leikkauksen jälkeen, että levinneen rintasyövän hoidossa. Kuitenkin osalla hormonireseptoripositiivisista potilaista ei todeta vastetta hoidolle eli syöpäkasvain on vastustuskykyinen hormonaalisille hoidoille, ja osalla potilaista rintasyöpä uusiutuu sellaisena että se ei enää reagoi annettuun hormonaaliseen hoitoon, eli syöpä on kehittynyt vastustuskykyiseksi (resistenssi) hoidon aikana. Resistenssin syntymekanismeista on saatu tietoa tutkimalla kasvaimista otettuja kudosnäytteitä, sekä laboratoriossa tehtävien soluviljelykokeiden avulla.
Tutkimuksessa selvitettiin soluviljelymallien avulla geenien ilmenemisen muutoksia prosessissa, jossa hormoniherkästä rintasyövästä kehittyy resistentti antiestrogeenihoidolle (toremifeeni), ja kun hormoniherkkä rintasyöpä alkaa kasvaa ilman estrogeenia. Tutkimus osoitti että rintasyöpäsolujen pitkäaikaisen lääkealtistuksen (1 vuosi) jälkeen havaitut muutokset geenien ilmenemisessä voidaan nähdä soluissa heti kun ne alkavat kasvaa ilman estrogeenia tai antiestrogeenista huolimatta, jo noin 2-3 kuukauden jälkeen. Tulokset tukevat näkemystä että osalla soluista on valmiiksi kyky kasvaa muuttuneissa olosuhteissa ja ne valikoituvat (selektio) kasvamaan tässä prosessissa. Tutkimuksessa osoitettiin myös että fos-like antigen 1 (FOSL1) geenin yli-ilmentyminen on tärkeä ominaisuus toremifeeni-resistenttien solujen kasvulle. Lisäksi havaittiin, että selektiota ei tapahdu vain resistenssin syntymisen alkuvaiheessa, sillä toremifeeni alkoi vaikuttaa joidenkin geenien säätelyyn vasta pidemmän altistuksen (1 vuosi) jälkeen.
Estrogeenin kasvuvaikutuksen estämiseen tähtäävät hoitomuodot tehoavat hormoniherkkään rintasyöpään vaihtelevasti ja hoidoille resistenttien syöpien kehittyminen on yleistä. Tämän takia myös muiden hormonaalisten hoitomuotojen tutkiminen resistenteillä syöpäsoluilla on tärkeää. Tutkimuksessa havaittiin että fysiologisena konsentraationa A-vitamiini hidasti resistenttien rintasyöpäsolujensolujen kasvua, etenkin annettuna yhdessä estrogeenin kanssa. Havaittiin myös että synteettinen progestiini (medroksiprogesteroni asetaatti) jo matalina farmakologisina konsentraatioina esti estrogeenista riippumattomien solujen kasvua, mutta estrogeeni poisti tämän vaikutuksen. Nämä tulokset herättävät mielenkiintoa muista hormonaalisista hoidoista antiestrogeenihoitojen lisänä.
Hormonal Regulation of Endocrine-resistant Breast Cancer (Geenien Ilmenemisen ja Kasvun Säätely Hormonaaliselle Hoidolle Resistentissä Rintasyövässä)
tarkastetaan 19.4.2013 klo 12 Tampereen yliopiston lääketieteen yksikön B-rakennuksen pienessä luentosalissa, Medisiinarinkatu 3, Tampere.
Vastaväittäjänä on professori Pirkko Härkönen (Turun yliopisto). Kustoksena toimii professori Timo Ylikomi.
Hormonaaliselle hoidolle vastustuskykyisen rintasyövän soluviljelymallit
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä. Vuosittain suomessa todetaan 4000–5000 uutta rintasyöpätapausta. Rintasyövistä noin 70 % on hormonireseptoripositiivisia eli niissä ilmenee estrogeenireseptori. Estrogeeni, joka vaikuttaa estrogeenireseptorin kautta, on hormonireseptoripositiivisen, eli hormoniherkän rintasyövän tärkein tunnettu kasvuvaikuttaja. Hormoniherkässä rintasyövässä hormonaaliset hoidot (antiestrogeenit) tähtäävätkin estrogeenin kasvuvaikutuksen estämiseen.
Hormonaaliset hoidot ovat tehokkaita hoitomuotoja, sekä liitännäishoitoina annettuna leikkauksen jälkeen, että levinneen rintasyövän hoidossa. Kuitenkin osalla hormonireseptoripositiivisista potilaista ei todeta vastetta hoidolle eli syöpäkasvain on vastustuskykyinen hormonaalisille hoidoille, ja osalla potilaista rintasyöpä uusiutuu sellaisena että se ei enää reagoi annettuun hormonaaliseen hoitoon, eli syöpä on kehittynyt vastustuskykyiseksi (resistenssi) hoidon aikana. Resistenssin syntymekanismeista on saatu tietoa tutkimalla kasvaimista otettuja kudosnäytteitä, sekä laboratoriossa tehtävien soluviljelykokeiden avulla.
Tutkimuksessa selvitettiin soluviljelymallien avulla geenien ilmenemisen muutoksia prosessissa, jossa hormoniherkästä rintasyövästä kehittyy resistentti antiestrogeenihoidolle (toremifeeni), ja kun hormoniherkkä rintasyöpä alkaa kasvaa ilman estrogeenia. Tutkimus osoitti että rintasyöpäsolujen pitkäaikaisen lääkealtistuksen (1 vuosi) jälkeen havaitut muutokset geenien ilmenemisessä voidaan nähdä soluissa heti kun ne alkavat kasvaa ilman estrogeenia tai antiestrogeenista huolimatta, jo noin 2-3 kuukauden jälkeen. Tulokset tukevat näkemystä että osalla soluista on valmiiksi kyky kasvaa muuttuneissa olosuhteissa ja ne valikoituvat (selektio) kasvamaan tässä prosessissa. Tutkimuksessa osoitettiin myös että fos-like antigen 1 (FOSL1) geenin yli-ilmentyminen on tärkeä ominaisuus toremifeeni-resistenttien solujen kasvulle. Lisäksi havaittiin, että selektiota ei tapahdu vain resistenssin syntymisen alkuvaiheessa, sillä toremifeeni alkoi vaikuttaa joidenkin geenien säätelyyn vasta pidemmän altistuksen (1 vuosi) jälkeen.
Estrogeenin kasvuvaikutuksen estämiseen tähtäävät hoitomuodot tehoavat hormoniherkkään rintasyöpään vaihtelevasti ja hoidoille resistenttien syöpien kehittyminen on yleistä. Tämän takia myös muiden hormonaalisten hoitomuotojen tutkiminen resistenteillä syöpäsoluilla on tärkeää. Tutkimuksessa havaittiin että fysiologisena konsentraationa A-vitamiini hidasti resistenttien rintasyöpäsolujensolujen kasvua, etenkin annettuna yhdessä estrogeenin kanssa. Havaittiin myös että synteettinen progestiini (medroksiprogesteroni asetaatti) jo matalina farmakologisina konsentraatioina esti estrogeenista riippumattomien solujen kasvua, mutta estrogeeni poisti tämän vaikutuksen. Nämä tulokset herättävät mielenkiintoa muista hormonaalisista hoidoista antiestrogeenihoitojen lisänä.
******
Pasi Pennanen on syntynyt Tampereella ja hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon Helsingin yliopistossa. Hän on toiminut tutkijana Tampereen Yliopiston lääketieteen yksikössä vuodesta 1999 lähtien.
Pennasen väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 1818, Tampere University Press, Tampere 2013. ISBN 978-951-44-9086-6, ISSN 1455-1616. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1296, Tampere University Press 2013. ISBN 978-951-44-9087-3, ISSN 1456-954X.
http://tampub.uta.fi.
Väitöskirjan tilausosoite: Verkkokirjakauppa Granum, http://granum.uta.fi, tai e-mail: taju@uta.fi.
Lisätietoja: Pasi Pennanen, puh. 050 348 1819, pasi.pennanen@uta.fi
<-- Etusivulle
Lääketieteen yksikkö, 33014 Tampereen yliopisto
puh. (03) 355 111 (yliopiston vaihde)
puh. (03) 355 111 (yliopiston vaihde)
