Proproteiinikonvertaasi FURIN estää tulehdusta

Alkaa
Alkaa kello
12.00
Paikka

Arvo-rakennus, auditorio F115, Lääkärinkatu 1

MSc Zuzet Martinez Cordovan väitöstilaisuus

Anti-inflammatory function of Proprotein Convertase FURIN (Proproteiinikonvertaasi FURIN estää tulehdusta)

Väitöskirja kuuluu immunologian alaan.

Vastaväittäjänä on apulaisprofessori Kamran Ghoreschi (Tuebingen yliopisto, Saksa). Kustoksena toimii apulaisprofessori Marko Pesu.

Väitöstilaisuuden kieli on englanti.

Proproteiinikonvertaasi FURIN estää tulehdusta

Monet ihmiselle välttämättömät proteiinit tuotetaan toimimattomina molekyyleinä, jotka pitää aktivoida. Eräs tällaisia proteiineja pilkkova entsyymiryhmä on proproteiinikonvertaasit. Ne prosessoivat monenlaisia proteiineja, joilla on merkitystä sekä elimistön normaalissa fysiologiassa että erilaisissa tautitiloissa. FURIN löydettiin proproteiinikonvertaasiperheen jäsenistä ensimmäisenä, ja sitä on monissa eri solu- ja kudostyypeissä. Sen on useissa tutkimuksissa osoitettu aktivoivan proteiineja, jotka ovat välttämättömiä mikrobien taudinaiheuttamiskyvylle ja syövän ja autoimmuunitautien synnylle.

Immuunijärjestelmä koostuu molekyylien, solujen, kudosten ja elimien monimutkaisesta verkostosta, joka suojaa elimistöä taudinaiheuttajilta ja sairauksien, kuten syövän synnyltä. Immuunijärjestelmä voidaan jakaa synnynnäiseen ja hankinnaiseen immuniteettiin. Synnynnäinen immuniteetti toimii välittömästi ja yleisellä tasolla ja koostuu mm. makrofageista, neutrofiileistä ja dendriittisoluista. Hankinnaisessa immuniteetissa tärkeitä soluja ovat B- ja T-lymfosyytit, ja se on muokkautuva ja spesifinen.
FURIN ilmentyy sekä synnynnäisen että hankinnaisen immuniteetin soluissa. Se säätelee hankinnaista immuniteettia ja mm. suojaa nivelreumalta. Se aktivoi useita erittäin patogeenisiä mikrobeja, kuten Bacillus anthracis –pernaruttobakteeria ja influenssa A –viruksia. Useissa syövissä FURINin liiallinen ilmentyminen on liitetty taudin huonoon ennusteeseen. Niinpä onkin kehitetty useita FURINin toimintaan vaikuttavia lääkeaineita, ja niitä on kaavailtu käytettäväksi erilaisten sairauksien hoidossa. Tällaisia tauteja voisivat olla infektiosairaudet, autoimmuunitaudit ja syövät. FURINin toimintaa estävän rokotteen tutkimukset ovat edenneet jo kliiniseen II-vaiheeseen melanooman, munasarjasyövän ja maksaan metastasoivan suolistosyövän hoidossa.

Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia FURINin tehtäviä synnynnäisessä immuniteetissa ja ihosyövässä. Tutkimuksessa käytettiin eläinmalleina seeprakaloja ja hiiriä. Hiirillä, joiden makrofageissa ja neutrofiileissä ei ilmenny FURINia, immuunivasteet endotoksemian seurauksena olivat lisääntyneet. Hiirillä, joiden makrofageista ja neutrofiileistä puuttui FURIN, oli lisääntynyt tulehdustila, johon viittasi mm. suurempi interleukiini 1 beta -sytokiinin tuotanto. Lisäksi hiirten kuolleisuus oli suurempi endotoksemian varhaisvaiheessa, koska ne tuottivat enemmän tulehdusta lisääviä sytokiini-välittäjäaineita. Soluviljelyolosuhteissa FURIN-puutteiset makrofagit ilmensivät enemmän tulehdusta edistäviä geenejä ja tuottivat vähemmän tulehdusta jarruttavaa TGF-beta1-sytokiinia sekä lepotilassa että aktivaation jälkeen. Samoin kahden tulehdusta edistävän entsyymin, TACEn ja kaspaasi-1:n, tuotanto oli lisääntynyt FURIN-puutteisissa makrofageissa.

Kun seeprakaloja, joiden furinA-geenissä on inaktivoiva mutaatio, infektoitiin Mycobacterium marinum-bakteerilla, furinA-lähetti-RNA-tasojen lasku korreloi vähäiseen granulosyyttimäärään (synnynnäisen immuniteetin soluja) ja lisääntyneeseen auttaja-T-lymfosyyttispesifisten transkriptiotekijöiden ilmentymiseen. Lisäksi furin-geenien hiljentäminen seeprakalojen alkioista lisäsi näiden kuolleisuutta mykobakteeri-infektioon. Mykobakteeri-infektoitujen furinA-mutanttikalojen tulehdusta edistävien geenien ilmentyminen oli lisääntynyt, ja niiden lisääntynyt synnynnäisen immuniteetin vaste korreloi vähentyneeseen bakteerimäärään kroonisessa mykobakteeri-infektiossa.  FURINilla näyttääkin siten olevan tulehdusta vaimentava vaikutus sekä endotoksemiassa että mykobakteeri-infektiossa.

Hiiren ihosyöpämallia käyttäen tutkimuksessa osoitettiin, että FURIN-geenin poistaminen T-lymfosyyteistä mutta ei makrofageista aiheutti enemmän kasvainten (papilloomien) kehitystä. Vaikka FURINin moninaisten biologisten tehtävien perusteella se on mahdollinen lääkehoidon kohdemolekyyli monissa taudeissa, tämän väitöskirjatutkimuksen havaintojen perusteella FURINin tehtävät näyttävät olevan solu- ja kudostyyppispesifisiä, ja siten sen toimintaa estävien lääkeaineiden käyttöä tulee tutkia tarkoin ennen niiden käyttöönottoa.    

                                          ******

Zuzet Martinez Cordova on suorittanut MSc -tutkinnon Havannan yliopistossa Kuubassa.

Martinez Cordovan väitöskirja ilmestyy sarjassa Acta Universitatis Tamperensis; 2269, Tampere University Press, Tampere 2017. Väitöskirja ilmestyy myös sähköisenä sarjassa Acta Electronica Universitatis Tamperensis; 1770, Tampere University Press 2017.